181847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2béta,16béta-bisz-piperidino-androsztánok 16béta-mono-kvaterner ammónium-származékai vízben nem bomló savaddíciós sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
181847 8 : nátrium-acetát IM (1 :1) Merck szilikagél 60 lapon). A két hidroklorid-só közel 5%-os, a többi só 5%-nál kisebb bomlást mutatott. Azonos időtartam alatt az „A” vegyület lOmg/mles vizes oldata körülbelül 92-97%-os bomlást muü :/t. 7 VIII. példa 10 Plazmában való stabilitás vizsgálata Az „A” vegyület és a „B” vegyület P,2g/ml-es plazmaoldatát kész tjük el és az adatokat szeli - hőmérsékleten tartjuk. Különböző időtartamokba! j (1,5, 4 és 24 óra múlva) mintákat veszünk és az alábbiak szerint kezeljük: A plazma 1 ml-t 1 ml foszfát-puf'trrel (pH 6,5) és 100/ul pikrinsawal (0,05 M, pH 6 a látrium-hidr- ,g oxiddal beállítva) elegyítjük. Az „</’ vagy ,,P ’ vegyületet és azok lehetséges hidro, j is-termékeit mint ion-párokat óvatos rázással metilén-klorid-fázisba (2 ml) extraháljuk. A metilén-klorid-fázist nitrogénatmoszférában 40 °C-on szárazra pároljuk. A 2s maradékot 50 jul 1 :1 térfogatarányú metanol-acetonitril-elegyben oldjuk. Egy aliquot részt nagynyomású folyadék-kromatográfiás rendszerbe fecskendezünk, 45 °C-on vízköpennyel termosztált Lichrosorb Si 60 oszlopot alkalmazva. (Hosszúság: 25 cm; belső 30 átmérő: 4 mm; dp: 10 /am). Az oldószer metanolt, 0,05 M ammóniumkloridot és 1% ammóniumhidroxidot tartalmaz, amelyeket alkalmazás előtt 30 percig ultrahanggal rázatunk. Az áramlási sebesség 1 ml/perc és a vegyületeket 215 nm-nél UV vizsgá- 35 lattal azonosítjuk. Eredmények: Idő (ó) „A” vegyület százaléka a plazmában „B” vegyület százaléka a plazmában 0 100 100 1,5 72 100 4 51 100 24 7 100 IX. példa 50 a) 7,1 g citromsavat, 6,5 g dinátrium-foszfátot és 24,5 g mannitot 1 liter injekciós célokra szánt vízben oldunk. A vizes puffer-oldatba 5,2 g 2/3,16/3-di- 55-piperidino-5a-androsztán-3a-17/3-diol-diacetát-16/?-N- metobromid-citrátot oldunk. Az oldat pH-ját ellenőrizzük, szükség esetén n nátriumhidroxid- vagy foszforsav-oldattal 4,0 értékre állítjuk. Az oldatot 0,2 pm-es membrán szűrő segítségével sterilezzük, majd aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük; (l,0ml ampullánként). Az ampulláiét leforr asz tjük, majd száraz hővel autoklávban 30 percig 121 5C-on sterilezzük. b) A IXa) példa szerint járunk el, azonban a 7,1 g helyett 8,3 g citromsavat alkalmazunk, 4,0 g 23,16/3-<ü- pipe ridino-5a-androsztán-3a, 17/3-diol-diacetát-l 6/3-N-metobromidot viszünk az oldatba, amikor is in situ átlátszó citrátsó-oldat képződik. így a IXa) példa szerinti készítményhez jutunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vízben nem bomló, gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói előállítására, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy -OR2 általány képletű csoport, Fi és R2 jelentése azonos vagy eltérő, 1—6 szénatomos alifás karbonsavból levezethető acil-csoport, Alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil- vagy 2—4 szénatomos alkinil-csoport, és A0 jelentése gyógyászatiig alkalmas szerves vagy szervetlen anion — azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — amely képletben R, R1; R2, Alk és Ae jelentése a tárgyi körben megadott — steril körülmények között gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk. 2. Eljárás injekciós célokra alkalmas vizes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyület — amely képletben R, R,, R2, Alk és Ae jelentése az 1. igénypontban megadott - 0,2—2 súly%-os vizes oldatát steril körülmények között gyógyászatiig alkalmas szerves vagy szervetlen savval egyesítjük, amikor is a savaddíciós só in situ képződik, majd adott esetben pufferolunk, végül ampullázunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az injekciós célokra szolgáló oldatot pH 3-4,5 értéken pufferoljuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű, vegyületként 2/3,16/3-dipiperidino-3a, 17/3-dihidroxi- 5 a-a ndrosztán-3a, 17/3-diacetát-16/3- metobromidot alkalmazunk. 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4450 - Zrínyi Nyomda, Budapest 4
