181846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szteroid-származékok előállítására
181846 10 vegyülettel való reakcióját általában —70 °C és 0 °C közötti, előnyösen -70 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként rendszerint valamely éter-jellegű oldószer, előnyösen dietil-éter alkalmazható. Az (a), (e) és (f) reakciólépéseket előnyösen valamely inert gázlégkörben, például nitrogén- vagy argon-légkörben folytathatjuk le. Az (f) ciklizációs reakciólépésben protikus oldószer alkalmazása esetén előnyösen valamely protikus Lewis-savat is alkalmazunk. A protikus oldószerként alkalmazott hangyasav, trifluor-ecetsav vagy trifluor-etanol egyúttal protikus Lewis-savként is szerepelhet. Ha aprotikus oldószerrel dolgozunk, akkor akár protikus, akár aprotikus Lewis-sav egyaránt alkalmazható. Bár a találmányt a fentiekben különböző specifikus kiviteli módok figyelembevételével ismertettük, a szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a leírt eljárásban számos különböző változat és módosítás lehetséges, anélkül, hogy ezzel kilépnénk a találmány köréből. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa a) 4,7-bisz-(Propilén-ditio)-heptán-etilén-acetál előállítása; az (V) általános képletű vegyület prekúrzora 41,80 g (157mmól) 2,2’-etilén-bisz-(m-ditián) 1000 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-légkörben, körülbelül -40 °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtetünk körülbelül 160ml 2N hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet körülbelül —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetjük a narancsszínű oldathoz 28,8 g (160 mmól) 3-bróm-propanál-etilén-acetál 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet —20 °C körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten (20—25 °C) további 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez azután 0 °C körüli hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 40 ml vizet. Az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml térfogatra pároljuk be, majd 500 ml vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist vízzel semlegességig mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 59,0 g maradékot 120 g semleges, mosott alumínium-oxid rétegén keresztül szűrjük, 500 ml toluol hozzáadásával. A szűrletből a toluolt elpárologtatjuk; 39,0 g cím szerinti terméket kapunk. b) 4,7-bisz-(Propilén -ditio)-heptanál előállítása; (V) képletű vegyület, R2 = hidrogén, Xt =X2 = propilén-ditio-csoport 25,62 g (70 mmól) 4,7-bisz-(propilén-ditio)-heptanál-etilén-acetál 25 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén-légkörben keverés közben hozzá9 adunk 250 ml 0,5 N sósavat. Az elegyet olajfürdőben, 110°C körüli hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. A szobahőmérsékletre való lehűlés után az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres réteget vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 22,5 g cím szerinti terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. c) dl-l-(m-Metoxi-fenil)-8,l l-bisz-(propilén-ditio)-3-undecin-5-ol előállítása; (a) reakciólépés, (VI) általános képletű vegyület, R2 = H, R5 = metoxi, Xi = X2 = propilén-ditio-csoport. 1,92 g (80 mmól) magnéziumforgácshoz 30 ml tetrahidrofuránt adunk és nitrogén-légkörben, körülbelül 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 8,76 g (80 mmól) etil-bromid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 15 percig tovább keverjük, hogy tiszta oldatot kapjunk, majd ehhez cseppenként, körülbelül 30 perc alatt hozzáadjuk 12,8 g (80 mmól) 4-(m-metoxi-fenil)-l -butin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 50 °C körüli hőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük és 20 perc alatt, ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 22,50 g (70 mmól) 4,7-bisz-(propilén-ditio)-heptanál 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 30 ml 6 N sósavoldatot adunk hozzá és ezt az elegyet csökkentett nyomás alatt 50 ml hőmérsékletre pároljuk be. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 150 g szilikagélen keresztül szűrjük 1 liter 9 :1 arányú hexán-aceton-elegy hozzáadásával. A szűrletből 26,3 g terméket kapunk. d) dl-(E)-1 -(m-Metoxi-fenil)-8,11 -bisz-(propilén-ditio)-3-undecén-5-ol előállítása; (b) reakciólépés, (Vila) általános képletű vegyület, R2 = H, R5 = metoxi, X] =X2 = = propilén-ditio-csoport 1,26 g (33 mmól) lítium-alumínium-hidrid 72 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén légkörben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,20 g (17 mmól) dl-l-(m-metoxi-fenil)-8,l l-bisz-(propilén-ditio)-3-undecin-5-ol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet vízfürdőn 60 °C körüli hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, majd 0 °C-ra hűtjük és cseppenként óvatosan hozzáadunk 1,26 ml vizet, azután 1,26 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, végül ismét 3,5 ml vizet. Ehhez az elegyhez 5 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk és az egészet leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; maradékként 8,20 g cím szerinti vegyületet kapunk. e) dl-(E)-l -(m-Metoxi-fenil)-8,11 -bisz-(propilén-ditio)-3-undecén-5-ol-5-benzil-éter elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
