181846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szteroid-származékok előállítására
11 181846 12 állítása; (Vllb) általános képletű vegyület, R2 -H, Rs =metoxi-, Xi = X2 = propilén-ditio-, R4 = benzilcsoport. 8,20 g (17 mmól) dl-(E)-l-(m-metoxi-fenil)-8,ll-bisz-(propilén-ditio)-3-undecén-5-ol 82 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitiogén-légkörben hozzáadunk 16,0 g (296 mmól) porított kálium-hidroxidot és ezt követően 16,0 ml (171 mmól) benzil-kioridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen keresztül szűrjük 600 ml 98 : 2 arányú toluoi-etil-acetát-elegy hozzáadásával. Ily módon 8,78 g cím szerinti terméket kapunk. f) dl-2-[(E)-6-(m-Metoxi-fenil)-2-benziloxi-3- -hexenil]-2-ciklopentenon; (c) + (d) reakciólépés, (IX) általános képletű vegyület, R2 = H, R4 = benzil-, R5 = metoxicsoport. 5,65 g ( 9,84 mmól) dl-(E)-1 -(m-metoxi-fenil)-8,11 -bisz-(propilén-ditio)-3-undecén-5-ol-5-benzil-éter 110 ml 4:1 arányú metil-cianid-víz-eleggyel készített oldatához nitrogén-légkörben hozzáadunk 13,00 g (130 mmól) kalcium-karbonátot. Ehhez az elegyhez azután körülbelül 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 25 ml (400 mmól) metil-jodidot és az elegyet vízfürdőn, 50 °C körüli hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet 400 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A dikiór-metános réteget elkülönítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen keresztül szűrjük toluol és etil-acetát 200 ml elegy ének hozzáadásával. A szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson; a maradékként kapott 2,55 g terméket 250 ml 0,1 N etanolos kálium-klorid-oldatban olajfürdőben 80 °C körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 2,40 g maradékot 50 g szilikagélen keresztül szűrjük toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegye (250 ml) hozzáadásával. A szűrletből 1,35 g cím szerinti terméket kapunk. g) dl-1 -Metil-2-[(E)-6-(m-metoxi-fenü)-2-benziloxi-3-hexenilj-2-ciklopentenol; (e) reakciólépés, (I) általános képletű vegyület, Ri = metil-, R2 = H, R3 = hidroxil-, R4 = benzil-, R5 = metoxicsoport 1,08 g (2,87 mmól) dl-2-[(E)-6-(m-metoxi-fenil)-2- -benziloxi-3-hexenil]- 2-ciklopentenon 40 ml abszolút éterrel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-légkörben cseppenként hozzáadunk 6,0 ml éteres 2 M metil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 0 °C körüli hőmérsékleten 30 percig keveijük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk olajszerű termék alakjában. NMR (CDCI3 + CsD5N elegyében): 8 1,25 és 1,29 (s, ^-CHs C-l), 3,78 (s, -OCH3), 3,9 (m, H-^-O-), 4,20 és 4,50 (2 x d, J = 12, ArCH20-), 5,15—5,85 (m olefines protonok). 2. példa dl-3Metoxi-l lß-benziloxi-17-metil-A1'3,s(io),i3(i7).gona.tetragn. (f) ciklizálási reakciólépés, (II) általános képletű vegyület, R5 = metoxi-, R4 = benzil-, R7 = metÜcsoport 1,02 ml (9,0 mmól) ón(IV)-klorid 30 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén-légkörben, —75 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,12 g dl-l-metil-2-[(E)-6-(m-metoxi-fenil)-2-benziloxi-3-hexenil]- 2-ciklopentenol (amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) 2 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet —75 °C hőmérsékleten további 45 percig keveijük, majd cseppenként, 15 perc alatt hozzáadunk 30 ml 20%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget vízzel semlegesre mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 1,05 g maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk toluol és etil-acetát 99 : 1 arányú elegyével. Hy módon 0,52 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. NMR (CDCl3-ban): Ô 1,60 (s, 17-CH3), 3,76 (s, CH3O-), 4,15-4,5 (m, 1 la—H ♦ ArCH20-). 3. példa dl-3-Metoxi-l 1 /3-benziloxi-A1 >3 >5 (1 °)-ösztratrién-17-on; (g) + (h) reakciólépés, (XI) általános képletű vegyület, R4 = benzil-, R5 = metoxi-, R7 = metil-csoport 187 mg (0,50 mmól) dl-3-metoxi-l 10-benziloxi-17-metil- A1’3.5 (10),13(17)-gona-tetraén 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 173 mg m-klór-perbenzoesav (70%-os, 0,70 mmól) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd az elegyet 0 °C körüli hőmérsékleten további 2,5 óra hosszat keverjük. Ezután 12,5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és 15 percig élénken keveijük. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és leszűrjük. A 13a,17a-epoxidot tartalmazó szűrlethez 1 ml bór-trifluorid éterátot keverünk, 1 percig erősen rázzuk, majd a vörös színű reakcióelegyet 25 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 190 mg maradékot 10 g szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; hexán és etil-acetát 9:1, majd 8 :2 arányú oldatával eluálunk; ily módon 90 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. 5 10 15 2« 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
