181846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szteroid-származékok előállítására
181846 hordozó aszimmetria-centrumnak alig van, vagy egyáltalán nincs befolyása a végtermék sztereokémiái szerkezetére, minthogy az (S)-Ri-(S)-R4 0-helyettesített ciklizációs szubsztrátum ugyanazt az R40-axiálisan helyettesített ciklizációs terméket adja, mint az (R)-Ri-(S)—R^O-helyettesített ciklizációs szubsztrátum. így például mind az l(S)-3-metio-2-[2’(S)-benziloxi-6’-(m-metoxi-fenil)-3’(e)- hexenil]-2-ciklopentenol, mind pedig az l(R)-3-metil-2-[2’(S)-benzüoxi-6’- (m-metoxi-fenil)-3’(E)-hexenil ]-2-ciklopentenol egyaránt a „természetes” szerkezetnek megfelelő 3-me toxi-110-benziloxi -A1’3,5^10^13^17) -gona-tetraént adja a (II) általános képletű ciklizációs termékként. Az (I) általános képlettel kapcsolatban utaltunk arra, hogy az R4 O-szubsztituens (R) vagy (S) konfigurációban állhat. Ha a megfelelő rácemátot alkalmazzuk kiindulási anyagként és az aromás gyűrű orto/para-izomeriáját figyelmen kívül hagyjuk, úgy ciklizációs termékként a megfelelő (II) általános képletû R4 O-axiálisan helyettesített szteroid-vegyület racemátját kapjuk. Ha optikailag aktív ciklizációs szubsztrátumot alkalmazunk kiindulási anyagként - például az (S)-metoxi-vegyületet - akkor optikailag aktív (II) általános képletű terméket, a „természetes” 11/3-metoxi-A1 >3 >s í1 °)-13*17)-gona-tetraént kapjuk. Ha a (II) illetőleg (III) általános képletnek megfelelő 13(17)-olefin-vegyületet valamely persavval, például m-klór-perbenzoesawal epoxidáljuk, akkor termékként a (X) általános képletnek megfelelő 13a, 17a-epoxi-vegyületet kapjuk. Ha az epoxid-gyűrűt gyengén savas körülmények között, előnyösen valamely aprotikus Lewis-sav alkalmazásával, például bór-trifluorid és dietil-éter elegyével felhasítjuk, akkor az R7 szubsztituens a 17-helyzetből a 13- -helyzetbe vándorol és így az a-epoxidból - lásd 3. példa — a megfelelő (XI) általános képletű 13/3-R7-17-keton képződik, amint ezt a (B) reakcióvázlat mutatja. Ha a kiindulási vegyületben R5(n helyén metoxicsoport és R7 helyén metilcsoport áll, akkor ezen az úton a 1 lß-metoxi-ösztron 3-metil-éterét kapjuk. Hasonló módon a fenti vegyület antipódját a megfelelő ent-3-R5 -11 /3-OR4 -13/3-R7 - A1 >3>s ( 1 °). gona-trién-17-onná alakíthatjuk. A (VIII) általános képletű dioxo-vegyület belső kondenzációja — (d) reakciólépés — a szokásos módszerekkel, például etanolos alkálifém-hidroxid-oldattal vagy trimetil-benzil-ammónium-hidroxiddal folytathatjuk le. Az (e) reakciólépés szerinti ciklizáláshoz valamely aprotikus vagy protikus Lewis-sav hatásos mennyiségét alkalmazzuk és a reakciót valamely nem-nukleofú protikus vagy aprotikus oldószerben folytatjuk le. Az e célra alkalmas oldószerek példáiként a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, trifluor-etanol, benzol, telített szénhidrogének, mint pentán, hexán, ciklohexán, továbbá halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán említhetők. Protikus Lewis-savak például az olyan karbonsavak, amelyek 20 °C-on mért pK-értéke kisebb mint 4, előnyösen kisebb mint 2; ilyenek például a trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav és a hangyasav. 7 Az aprotikus Lewis-savak példáiként az ón(IV)-klorid, titán-tetraklorid, cink-klorid,‘ cink-bromid vagy bór-trifluorid említhetők. Az aprotikus Lewis-savakat a ciklizációs szubsztrátum egy móljára számítva körülbelül 0,1—10 mól, előnyösen körülbelül 0,5—5 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. Előnyösen ón(IV)-kloridot alkalmazunk erre a célra. A ciklizációs reakciót rendszerint a szobahőmérsékletnél (körülbelül 20—22 °C) alacsonyabb és -150°C-nál magasabb hőmérsékleten, előnyösen körülbelül +10 °C és -100 °C között folytatjuk le. Az (e) ciklizálási reakciólépésben termékként kapott „orto” és „para” szerkezetű (II) illetőleg (III) általános képletű vegyületeket - „orto” az 1-helyzetben helyettesített A-romás szteroid-vegyilletet, „para” 3-helyzetben helyettesített A-romás szteroid-vegyületet jelent - a szakmabeliek által jól ismert és ilyen esetekben szokásos műveletekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással választhatjuk el egymástól. A közbenső termékek vagy végtermékek Tacemátjait ugyancsak a szokásos eljárásokkal választhatjuk szét az optikai antipódokra. Az (a)-(f) reakciólépések fenti ismertetéséhez még az alábbi kiegészítő megjegyzéseket fűzhetjük: Az (a) reakciólépést rendszerint körülbelül -100 °C és 0 °C közötti, előnyösen —75 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Oldószerként rendszerint valamely éter-jellegű oldószert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. Előnyösen dietil-éter és tetrahidrofurán 1 : 1 arányú elegyét használjuk oldószerként. A (b) reakciólépést rendszerint körülbelül 30 °C és 70 C közötti, előnyösen 40—60 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként valamely éter-jellegű oldószer, mint tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter alkalmazható. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk oldószerként, vö.: J. Org. Chem. 39, 968 (1974). A (c) reakciólépést rendszerint körülbelül 20 °C és 80 *C közötti, előnyösen 50—60 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként valamely éter-jellegű oldószer, mint dimetoxi-etán, vagy víz és valamely alkohol, például etanol elegye alkalmazható. Különösen jól alkalmazható erre a célra víz és etanol 1 :2 arányú elegye, amely literenként 5-10 mmól sósavat tartalmaz. A (d) reakciólépést rendszerint körülbelül 60 °C és 80 °C közötti, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként a (c) alatt említett oldószerek alkalmazhatók; különösen jól alkalmazható e célra víz és etanol 1 :2 arányú elegye, amely 5-10 mmól nátrium-hidroxidot tartalmaz (nátrium-hidroxid helyett ekvivalens mennyiségű kálium-hidroxid vagy trimetil-benzil-ammónium-hidroxid is alkalmazható). Az (e) reakciólépésben a keton alkohollá történő redukcióját valamely komplex fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, di-izobutil-alumínium-hidriddel, nátrium-di-izobutil-bór-hidriddel folytatjuk le körülbelül -50 °C és 0 °C közötti, előnyösen körülbelül —25 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A ketonnak valamely Rí -Li vagy R,-Mg-halogén 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
