181846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szteroid-származékok előállítására
5 181846 6 R4 a bevezetőben definiált 1—14 szénatomos szénhidrogén-csoportot, vagy 3—9 szénatomos acilcsoportot jelenthet. Az említett szénhidrogéncsoportok példáiként alkil-, például metil- vagy etil-, araitól-, mint benzil-, p-fenil-benzil-, naftil-metil-csoport említhetők. Az acilcsoportok példáiként az acetil-, benzoil- és pivaloil-csoportot említjük. Ha a (VII) általános képle tü allil-alkohol-származékot úgy hidrolizálnánk a (c) reakciólépésben és ciklo-dehidratálnánk a (d) reakciólépésben, hogy előzőleg nem védenénk meg a „pro-Ci i ” helyzetű hidroxil- vagy ezzel ekvivalens csoportot, akkor az említett „pro-C!!” hidroxilcsoport e reakciók során maga is módosulhatna. A furil-gyűrűnek (X, és X2 = epoxicsoport) metanol és kénsav elegyével történő hidrolízise például olyan (VIII) általános képletű dioxo-vegyülethez vezet, amely R4 helyén metilcsoportot tartalmaz. Ez nem jelent szükségképpen hátrányt, de a reakciókörülmények ilyen esetben általában nem optimálisak jó hozamok elérése szempontjából. Ha az (I) általános képletű ciklizációs szubsztrátumban bizonyos meghatározott R40-szubsztituens jelenlétét kívánjuk, akkor általában előnyösebb, ha előbb a „pro-C t ] ” helyzetű hidroxilcsoportot módosítjuk a kívánt módon a (VII) általános képletű vegyületben; ez például oly módon történhet, hogy a hidroxilcsoportot benzil-kloriddal és kálium-hidroxiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban és így a hidroxilcsoport benziloxi-csoporttá alakul át; reagáltathatjuk a hidroxilcsoportot metil-jodiddal és nátrium-hidriddel is dimetil-szulfoxidban, amikor is metoxiesoportot kapunk; a hidrolízist és a ciklo-dehidratációt azután a már így átalakított hidroxilcsoportú vegyülettel folytatjuk le. A (C) lépés szerinti hidrolízis például valamely savval, mint kénsavval metanolban, vagy kénsav és ecetsav elegyével, vagy pedig metil-jodiddal acetonitril és víz jelenlétében, a szakmabeliek előtt jól ismert reakciókörülmények között folytatható le. A ciklo-dehidratálást alkoholos alkálifém-hidroxiddal, például etanolos kálium-hidroxid-oldattal, vagy pedig trimetil-benzil-ammónium-hidroxiddal folytathatjuk le. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy az R4 szubsztituens kívánt esetben a (c), (d) és (e) reakciólépések bármelyike után átalakítható. Az R5 szubsztituensek — RS(i> ®s ^5(2) — egyike előnyösen jelenthet a szintézis korai lépeseiben hidroxilcsoportot, de jelenthet kívánt esetben észterezett vagy éterezett, legfeljebb 14 szénatomos csoportot tartalmazó hidroxilcsoportot is. Az észterezett illetőleg éterezett csoportok példáiként a következőket említhetjük: (1) 1—8 szénatomos szénhidrogén-oxi-csoportok, mint metoxi-, etoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexeniloxi- vagy benziloxi-csoport; (2) alfa-alkoxi-alkoxi-csoportok 2-4 szénatommal, mint metoxi-metoxi- vagy l’-etoxi-etoxi-csoport; (3) trimetil-szilil-oxi- vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport; (4) 1-7 szénatomos aciloxi-csoportok, mint acetoxi-, pivaloiloxi- vagy benzoiloxi-csoport. Ha R5 helyén valamely oxigéntartalmú csoport áll, akkor a fenil gyűrű 2-, 4- és 6-helyzetei vannak a ciklizálás szempontjából aktiválva. Szterikus tényezők következtében a 4-helyzet nem vesz részt a reakcióban és így két termék képződhet, amint ezt a fent meghatározott (II) és (III) általános képletek szemléltetik. Amint már fentebb említettük, a kétféle termék mennyiségi aránya jelentős mértékben befolyásolható az R4 és Rs szubsztituensek megfelelő megválasztása útján. így például ha R4 metilcsoportot és R5 metoxivagy trimetil-sziiil-oxi-csoportot jelent, akkor lényegesen több „para” termék keletkezik, mint „orto” termék; e kétféle termék egymásközötti súlyaránya körülbelül 3 : 1. Ha R4 benzil- vágj' pivaloilcsoport, akkor az arány még inkább eltolódik a „para” termék irányában (10:1 vagy még több), ami fontos, minthogy a „para” termék alkalmas a kívánt természetes szerkezetű szteroidok előállítására. Ha kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű butint alkalmazunk, amelyben R5 helyén védett hidroxilcsoport áll, akkor a védőcsoportot megtarthatjuk a következő reakciólépések során is, de lehetőség van e csoportnak az eljárás során történő módosítására is. Egyes reakciólépések esetében bizonyos védccsoportok előnyösebbek lehetnek, míg más reakciólépésekben ismét más védőcsoportok jelenléte lehet előnyösebb. így például az (a) és (b) reakciólépésekben Rs előnyösen metoxi- vagy metoxi-metoxi-csoport lehet. A (c), (d) és (e) reakciólépésekben Rs kívánt esetben hidroxilcsoport is lehet, míg a ciklizálási reakciólépés során R5 előnyösen valamely nagy tértótöltésű csoport, ha főként „para” konfigurációjú terméket kívánunk előállítani. A ciklizációs szubsztrátum előállítási eljárása során lehetséges olyan változat is, hogy a propargil-alkohol redukálási reakciólépését és a hidrolízis- és ciklo-dehidratálási reakciólépéseket felcseréljük. A (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyülettel való kondenzálása után előbb a hidrolízist és a ciklo-dehidratációt folytatjuk le és így a megfelelő 2-[2’-hidroxi-6’-(m-R5-fenil)-hex-3,inil]-3-R2-ciklopent-2-enont kapjuk, majd ennek az oxocsoportját átmenetileg megvédjük, például tiokeíállá való alakítás útján, a hexinilcsoportot (E)-hexenilcsoporttá redukáljuk és az oxocsoportot felszabadítjuk; így ugyancsak a (IX) általános képletnek megfelelő vegyülethez jutunk. Az oxocsoport felszabadítását megelőzően, kívánt esetben módosíthatjuk az R40-szubsztituenst is, például a hidroxilcsoportnak benziloxi-csoporttá való átalakítása útján. A ciklizációs szubsztrátum két aszimmetrikus központot tartalmaz, az Rí szubsztituenst hordozó szénatomot és az R40-szubsztituenst hordozó szénatomot. A ciklizációs termék sztereokémiái szerkezetét a tapasztalatok szerint túlnyomóig ez utóbbi aszimmetria-centrum irányítja. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a ciklizációs termékben az R40- -szubsztituens túlnyomórészt axiális konfigurációban szerepel. Ha kiindulási anyagként valamely racém ciklizációs szubsztrátumot, vagyis az (R)-R40- -helyettesített és (S)-R40-helyettesített vegyilletet egyenlő mennyiségben tartalmazó terméket alkalmazunk, akkor a megfelelő racém tetraciklusos termék képződik, amely két enantiomerből áll, noha a két aszimmetria-centrumnak megfelelően négy sztereoizomer termék képződne egyenlő mennyiségekben, ha az optikai indukció nem játszana szerepet. Arra kell tehát következtetni, hogy az Rí szubsztituenst 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
