181846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szteroid-származékok előállítására

3

181«46

4

vegyüleíet toíálszintézissei állítják elő (vö,: például 3 052 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű ciklizációs szubsztrátumok ciklizációja útján sztereoszelektív módon főleg a (II) általános képleteknek - ahol R4 és R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R7 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — megfelelő axiálisan helyettesített szteroid-vegyületekhez jutunk. A fenti (II) általános képletnek megfelelő vegyületek „para”-állásúak, míg a (III) általános képletű vegyületek „orto”-állásúak; e vegyületek szerkezetét és számozási rendszerét a (TIa) általános képlet szemlélteti, a szakmabeliek számára szokásos módon ábrázolva; e képletben is az általános jelek jelentése a fenti meghatározás szerintivel egyezik.

Az (I), (II) és (III) általános képletekben Rt és R2 elsősorban hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot, R4 metil-, benzil-, vagy pivaloilcsoportot, RS(d és R5(2) közül az egyik előnyösen hidrogénatomot, a másik pedig metoxicsoportot, R7 pedig előnyösen metilcsoportot jelent.

Mivel RS(d és R5(2) nem egyeznek egymással, a ciklizáció során két izomer vegyületet kapunk; ezeknek az izomereknek az egymásközötti mennyiségi aránya messzemenően befolyásolható a cikJizációs reakció körülményeinek, valamint az R4, R5(!) és Rg ^2) szubsztituensek milyenségének a megválasztása útján.

Az (I) általános képletnek megfelelő ciklizációs szubsztrátumok új vegyületek, amelyek előállítása a szakmabeliek számára ismeretes kémiai műveletekkel történhet. A találmány értelmében az (I) általános képletű ciklizációs szubsztrátumok előállítására alkalmazható eljárások tehát önmagukban ismeretes lépésekből épülnek fel. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű új ciklizációs szubsztrátumok ciklizálása a 11-helyzetben axiálisan helyettesített, új, biológiailag aktív (II) általános képletű szteroid-vegy ületekké.

A találmány szerinti eljárás reakciómenetét például a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábra szemlélteti. Eszerint valamely (I) általános képletű ciklizációs szubsztrátum oly módon állítható elő, hogy az (a) reakciólépésben valamely (IV) általános képletű acetilidet valamely (V) általános képletű aldehiddel kondenzálunk a megfelelő (VI) általános képletű propargil-alkohollá; a (b) reakciólépésben a hármaskötés redukciója útján a megfelelő (Vila) általános képletű transz-allil-alkoholt kapjuk és ezt kívánt esetben észterezés vagy éterezés útján valamely (Vllb) általános képletű észterré illetőleg éterré alakítjuk; a (c) reakciólépésben a (Vila) illetőleg (Vllb) vegyületet a (VIII) általános képletű dioxo-vegyületté hidrolizáljuk, majd ezt a (d) reakciólépésben a (IX) általános képletnek megfelelő cildopentenon-származékká kondenzáljuk. Ha e vegyületekben R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor a kapott ketont a megfelelő alkohollá, — oly (I) általános képletű vegyületté, amelyben R, hidrogénatomot, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot képvisel - redukáljuk; ha viszont R2 hidrogénatomot jelent, akkor a vegyüle-2

tét valamely R, Li általános képletű vegyüld tel (pé’dául metil-lítiummal, etil-lítiummal vagy butil-lítiummal) vagy pedig valamely RíMg-halogén általános képletű vegyülette! (például metil-magnézium-bromiddal vagy etil-magnézium-jodiddal) reagáltatjuk és így a megfelelő tercier alkoholt [vagyis olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R; 1—4 szénatomos alkilcsoportot R2 hidrogénatomot és R3 hidroxilcsoportot jelem] kapjuk. A kapott vegyületet R3 hidroxilcsoportját kívánt esetben éterezhetjük vagy észterezhetjük is.

Az (A) reakció-folyamatábrában R,, R2, R3, R4 és Rs jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, M lítiumatomot vagy' egy Mg-halogén-csoportot, például MgBr-csoportot jelent; az „a” és „b” jelekkel megjelölt kötések egyszerű vagy kettős kötések lehetnek, azzal a megszorítással, hogy ha „a” egyszerű kötést jelent, akkor „b” kettőskötés és fordítva; X, és X2 együtt epoxicsoportot képez, ha „a” egyszerű kötést jelent; ha „a” kettőskötés, akkor Xi és X2 valamely megfelelő alkilén-dikalkogén-csoportot, vagyis 2-3 szénatomos alkilén-dioxivagy alkilén-ditio-csoportot, például etilén-dioxi-, propilén-ditio- vagy etüén-ditio-csoportot képvisel.

A (IV) általános képletű acetilid oly módon állítható elő, hogy valamely 4-(m-Rs-fenil)-butint valamely alkil-lítiummal, például etil-lítiummal, vagy valamely alkil-halogenid, például metil-bromid vagy etil-bromid jelenlétében magnézium-forgáccsal reagáltatunk valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban; e reakció a szakmabeliek előtt ismeretes körülmények között folytatható le.

Az (V) általános képletnek megfelelő aldehidek példáiként a 7-R2 -4,7 -bisz-propilénditio-heptanál, 7-R3-4,7-bisz-etiléndioxi-heptanál, 3-(5’-R2 -2’-furil)-propanál és 7-R2-4,7-bisz-etilénditio-heptanál említhetők.

A (VI) általános képletű propargil-alkoholoknak a kívánt (E)-konfigruációjú (VII) általános képletű alkil-alkoholokká való redukciója valamely fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel történhet.

Az (I) általános képletű ciklizációs szubsztrátumoknak a ciklizálása a kívánt axiális R4 O-helyettesítőt tartalmazó tetraciklusos vegyületté Lewis-savakkal történhet, az alábbiakban megadott reakciókörülmények között.

A fenti általános képletek egyes Rí—Rg szubsztituenseivel kapcsolatban az alábbi megjegyzések tehetők:

Rí és R2 közül az egyik rendszerint metil- vagy etilcsoport (előnyösen metilcsoport), míg a másik hidrogénatomot képvisel.

R3 valamely alkalmas lehasadó csoport; a szakmabeliek számára ismeretesek az ilyen célra alkalmas csoportok; elsősorban az oltalmi igényünkben szereplő hidroxilcsoport, azonkívül valamely 1-4 szénatomos alkoxicsoport jöhet tekintetbe, lehet azonban R3 2—4 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, például metoxi-metoxi- vagy l’-etoxi-etoxi-csoport;

1—7 szénatomos karboxi-aciloxi-csoport, például acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, pivaloiloxi-, valeriloxi- vág}' benzoiloxi-csoport; legfeljebb 14 szénatomos trimetil-szilil-oxi-, például trimetil-szilil-oxi-csoport.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

.55

50

65