181844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-helyettesített 19-nor-szteroid-származékok előállítására
181844 8 hogy az Rí helyettesítőt hordozó aszimmetriacentrumnak kis vagy semmi befolyása sincs a keletkező termék sztereokémiájára, azáltal is igazolást nyer, hogy az (R)-R]-(R)-R4-helyettesített (III) általános képletű kiindulási anyag ugyanazt az R4-axiálisan helyettesített ciklizációs terméket adja, mint az (S)-Ri-(R)-R4-helyettesített kiindulási anyag. A (III) általános képletben hullámos vonallal jelöljük, hogy az R4 helyettesítő (R)- és (S)-konfigu rációban is jelen lehet. Ha racemátot használunk kiindulási anyagként és elhanyagoljuk az aromás gyűrű helyzetizomeriáját, a ciklizálás során R4-axiálisan helyettesített (IV) általános képletű szteroid -vegyületek racemátja keletkezik. Ha kiindulási anyagként optikailag aktív anyagot alkalmazunk, például az (S)-R4-vegyületet (R4 = metilcsoport), a (IV) általános képletű optikailag aktív vegyület (R4 = metilcsoport) keletkezik. Ha a (IV) általános képletet a rajz síkjában 180°-al elforgatjuk, könnyebben belátható, hogy egy (XI) általános képletű ent-7a-CH3 — —A1,3,5(i°)’ 13 (17)-gonatetraén-vegyület keletkezett. A (XI) általános képletű olefin-vegyületet epoxidálva, előnyösen először egy 13,17-halohidrinné, legelőnyösebben klór- vagy brómhidrinné alakítva, majd a kapott halogénhidrint egy bázissal kezelve, a megfelelő (XII) általános képletű ent-7a-CH3-13a,17a-epoxi-vegyület keletkezik. Az epoxidgyűrű felnyitására enyhén savas körülményeket előnyösen aprotikus Lewis savat, például BF3-dietil-étert használva, az R6 helyettesítő a 17-helyzetből a 13-helyzetbe kerül. (XIII) általános képletű ent-7a-CH3-13ß-R6-17-on keletkezik a megfelelő ent-a-epoxid-vegyületből (az ent-(3-epoxid analóg módon ent-7a-CH3 -13a-R6 -17-onná alakul). Ha R5 metoxicsoportot jelent, R’5 jelentése hidrogénatom és R6 metilcsoportot képvisel, ilyen módon a 7a-metil-ösztron-3-metiléteréhez jutunk. A A17l-olefm átalakítását a megfelelő 13,17-halohidrinné N-halogén-karbonamiddal vagy -szulfonamiddal, így például N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel, vagy N-klór-toluol-szulfonsavamiddal hajtjuk végre, víz és egy szerves oldószer, így például terc-butanol, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán elegyében. A 13,17-halohidrin lúgos kezelését vizes nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldattal végezzük. Az epoxid-gyűrű felnyitását egy apoláris, aprotikus szerves oldószerben, például szénhidrogénben, így benzolban vagy halogénezett szénhidrogénekben, például metilénkloridban hajthatjuk végre. Az új, (III) általános képletű vegyületek fontos kiindulási anyagok új 7a-helyettesített szteroid-termékek ciklizálásához. Maguk a (III) általános képletű vegyületek és (IV) és (V) általános képletű ciklizációs termékeik egyaránt fontos új intermedierek jól ismert, biológiailag aktív 7a-helyettesített szteroidok szintézise során. Bár a korábbiakban a találmányt bizonyos foganatosítási módokkal kapcsolatban ismertettük, a területen átlagos ismeretekkel rendelkező szakember számára számos módosítási és változtatási lehetőség nyílik anélkül, hogy el kellene térnie a találmány alapgondolatától, amelyet az igénypontok fednek és a következő példák illusztrálnak. / dl-3-(m-Metoxi-fenil>2-metil-l-propanol előállítása 37,4 g (0,2 mól) m-bróm-anizol 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,2 at.) magnéziumforgácshoz. A kapott oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50°C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez 30 perc alatt (enyhén exoterm reakció) hozzácsepegtetünk 20 g (0,22 mól) metallil-kloridot, majd a reakcióelegyet mindaddig keverjük, míg le nem hűl szobahőmérsékletre (körülbelül 2 óra). Az m-metallil-anizolt tartalmazó reakcióelegyet jégben lehűtjük 5 °C-ra, és hozzácsepegtetjük diborán 1 mólos tetrahidrofurános oldatának 150ml-ét (0,15 mól), a csepegtetés sebességét úgy választva meg, hogy a hőmérséklet 15 °C-hoz közel legyen, de ne érje el ezt a hőmérsékletet. Az egész elegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd hozzáadunk 150 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot. Ezt követően jéggel való hűtés közben 40 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk lassan az elegyhez, ügyelve, hogy a hőmérséklet körülbelül 40 °C maradjon. Az egészet további egy órán át keverjük külső hűtés nélkül. A hidrogénperoxid feleslegét elbontjuk úgy, hogy az elegyhez 150 ml vízben feloldott 30 g nátrium-szulfitot adunk, miközben jéghűtést alkalmazunk. I. Példa A reakcióelegyet elkeverjük 300ml In vizes kénsav-oldattal és 2 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 80 : 20 arányú elegyét használva, 27,3 g (76%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. II. Példa dl -3 -(m-Metoxi-fenil)-2-metil -propanal előállítása [(VI) általános képletű vegyület, ahol R4 = -CH3 Rs = -CCH3 R’s = H] 32 g (0,15 mól) piridinium-klórkromátot vízmentes diklórmetánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz ezután egyszeri adagban hozzáadjuk 18 g (0,1 mól) 3-(m-metoxi-fenil)-2-metil-l-propanol 50 ml diklórmetánnal készült oldatát, erőteljes keverés közben. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd elkeverjük 250 ml hexánnal és HYFLOTM szűrőn átszűrjük. A szűrletet vákuumban desztilláljuk. 13,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk (75%), amelynek forráspontja 93-96 °C/0,5 Hgmm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
