181844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-helyettesített 19-nor-szteroid-származékok előállítására
5 181844 6 és ezek elegyeit használjuk. Előnyös oldószer a dietiléter és tetrahidrofurán 1 : 1 arányú elegye. A (b) reakciólépést általában 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös az 50 °C és 60 °C közötti hőmérséklettartomány. Az alkalmazott oldószer lehet valamely éteres oldószer, így dimetoxietán, vagy víz és alkohol, például etanol elegye. Dyen alkalmas oldószer a víz és etanol 1 :2 arányú elegye, amely 5-10 mmól/liter sósavat tartalmaz. A (c) reakciólépést rendszerint 60 °C és 80 °C közötti, előnyösen 80 °C-os hőmérsékleten végezzük. Oldószerként a (b) lépéssel kapcsolatban megemlített oldószereket használhatjuk. Igen alkalmas oldószer a víz és etanol 1 :2 arányú elegye, amely 5-10 mmól/liter nátriumhidroxidot vagy ekvivalens mennyiségű káliümhidroxidot tartalmaz. A (d) reakciólépésben a keton redukcióját alkohollá komplex fém-hidriddel, így például .lítium-alumínium-hidriddel, di-izobutil-alumínium-hidriddel, nátrium-di-izobutil-bórhidriddel végezzük -50 °C és 0°C, előnyösen -25 °C és 0°C közötti •hőmérsékleten. A keton reakcióját egy RjLi- vagy Rí Mghalogén-típusú vegyülettel -70 °C és 0°C közötti hőmérsékleten, előnyösen —'70 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer általában valamely éteres oldószer, előnyösen dietiléter. Az (a), (d), (e) és (f) reakciólépéseket előnyösen inert atmoszférában (nitrogén- vagy argon-atmoszférában) hajtjuk végre. Az (e) reakciólépés esetében, amennyiben protikus oldószert használunk, előnyösen egy protikus Lewis savat alkalmazunk. Maga a protikus oldószer, így például a hangyasav, trifluorecetsav, trifiuoretanol egyúttal protikus Lewis savként is szolgálhat. Aprotikus oldószerek protikus és aprotikus Lewis savakkal egyaránt társíthatok. Az (f) reakciólépést általában oldószerben, így dietiléterben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, toluolban, -70 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C között végezzük. v A (g) reakciólépésben a redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban, 30- —60°C-on, előnyösen 55—58 °C-ori hajtjuk végre. A (h) reakciólépést inert oldószerben, így xilolban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen tetrahidrofuránban valósítjuk meg, hexametil-foszforamid jelenlétében. A „metilező szer” metil-halogenid vagy dimetilszulfát, előnyösen metiljodid. Bázisként előnyösen egy fém-hidridet, így például nátriumhidridet használunk. A B reakcióvázlaton R!, R2, R3, R4, Rs, R’s és R6 a korábban megadott jelentésű. R7 jelentése egy 6 vagy 7 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, előnyösen fenilcsoport. X jelentése' alkil-kalkogén-csoport, azaz alkoxi- vagy alkiltio-csoport, amelyek mindegyike 1—4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos. Az (X2) molekularész előnyösen egy alkilidén-dikalkogén-csoport, azaz egy alkilidén-dioxi- vagy alkilidén-ditio-csoport, amelyek 2 vagy 3 szénatomosak, például etiléndioxi-csoport. Az Rí—R2 és R4-IL5 helyettesítőkkel kapcsolatban a következőket kívánjuk megjegyezni: Rí és R2 közül az egyik csoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport, míg a másik szubsztituens mindig hidrogén. R3 „lehasadó” csoportként előnyösen hidroxilcsoport. R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1— 4 szénatomos alkoxiesoport, legelőnyösebben metoxiesoport. Az R4-el jelölt alkilcsoportok például a következő csoportok: metil-, etil-, butilcsoport. Rs és R5 ’ előnyösen metoxi- vagy etoxiesoportot vagy 3-12 szénatomos trialkil-szilil-oxi-csoportot jelent, mimellett egyikük hidrogénatom is lehet. Ha Rs és/vagv Rs ’ oxiesoport, akkor a fenilgyűrű 2- , 4- és 6-helyzetű helyei vannak aktiválva a ciklizálás folyamán. Sztérikus faktorok következtében a 4-helyzet nem vesz részt a reakcióban, és így Rs R’s esetben két termék keletkezhet, amelyeket korábban a (IV) és (V) általános képletekkel jelöltünk. Mint már korábban említettük, a két termék keletkezésének aránya jelentősen változtatható az R5 és/vagy R's csoportok megfelelő megválasztásává'. Ha R5 például trimetil-szililoxi-csoport és R’s hidrogénatom, sokkal inkább a „para” termék keletkezik, mint az „orto”. Ha kiindulási anyagként 0-aril-aldehidet használunk, ahol R5 és/vagy R’5 védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport érintetlen maradhat a különböző reakciólépések során, de változást is szenvedhet. Bizonyos, a technika állása szerint ismert védőcsoportok előnyösek egyes reakciók végrehajtásához, míg más reakciók esetében más védőcsoportok kedveznek. Az (a) és (b) reakciólépések esetében például Rs és/vagy R’s előnyösen metoxiesoport, míg az (e) lépésben Rs és/vagy R’s előnyösen trimetil-szililoxi-csoport, ha elsősorban a „para” termék előállítását célozzuk. Különösen előnyös az R’s helyén hidrogénatomot tartalmazó „para” termék, mert felhasználható a természetben előfordulókhoz hasonló szteroidok előállítására. (IX) általános képletű diketonok előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy egy (VI) általános képletű /3-aril-aldehidből indulunk ki, és ezt a vegyületet a Wittig-Schlosser-reakciónak megfelelően reagálhatjuk 4-(5’-R2-2’-furil)-butiIidén-triaril-foszforánnal, majd az így kapott furil-(E)-olefint valamely savval, előnyösen ecetsavval, katalitikus mennyiségű kénsav jelenlétében, 100—110°C-on hidrolizáljuk. A (III) általános képletű vegyületek, amelyek fontos termékekké ciklizálhatók, két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen az R, és az R4 helyettesítőt hordozó szénatomokat. A ciklizálási reakció sztereokémiái lejátszódása elsősorban az utóbbi centrumtól függ. Az R4 helyettesítő meglepő módon döntően axiális konfigurációban fordul elő. Ha a ciklizálási reakció kiindulási anyagaként rácéin vegyületet használunk, azaz olyan anyagot, amelyben az (RJ-IL* -helyettesített és az (Sj-IL* -helyettesített vegyidet közel azonos mennyiségben van jelen, 2 enantiomerből álló, racém tetraciklusos vegyület keletkezik, noha a két aszimmetriacentrum miatt optikai indukció nélkül négy sztereo-izomer kellene hogy keletkezzék, azonos mennyiségben. Az, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
