181843. lajstromszámú szabadalom • Eljáás pszichofarmakológiailag aktív ACTH-származékok előállítására
13 181843 . 14 d) H-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-OMe Az 1. pont szerint előállított 2,5 g peptid-észtert a 3. pontban leírt módon hidrogénezzük 75 mg fenti katalizátor jelenlétében és olajat kapunk. Rf Am : Py : Wa 5:3:2 arányú elegy ében = 0,29, szilíciumdioxidon. 9. H-Leu—D—Lys(Boc)—fenilalkilamidok előállítása a) Z-D—Lys(Boc)—PPa 10,33 g (20,6 mmól) Z—D-Lys(Boc)-ONP-t 80 ml metilénkloridban oldunk 0 °C körüli hőmérsékleten. 2,7 g 3-fenilprogilamint adunk hozzá, majd az elegyet 1,5 óráig O^Con és még 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 10%-os nátrium-karbonát oldattal, 30%-os nátrium-klorid oldattal, 0,1 n sósavval és 30%-os nátrium-klorid oldattal mossuk, majd az etilacetátos réteget szárítjuk és 80 ml térfogatra betöményítjük. Étert adunk hozzá, hogy zavarossá tegyük az oldatot és az elegyet jégszekrénybe helyezzük. A keletkezett csapadékot 2 óra múlva leszüljük. Rf (Bz : EtOH 9 :1 arányú elegyében) = 0,50, szilíciumdioxidon. b) H-D-Lys(Boc)-PPa 8,75 g az 1. pont szerint kapott vegyületet 120 ml metanolban oldunk, melyhez 1,2 g 10%-os palládium-aktív szenet adunk. Hidrogént vezetünk bele, miközben 3,5 óráig keverjük az elegyet, majd leszűrjük a katalizátort. A szűrletet szárazra pároljuk és majdnem színtelen olajat kapunk, melyet azonnal további reakciókra használunk fel. Rf (Am : Fo : Wa 7:2:1 arányú elegyében) = 0,54, szilíciumdioxidon. c) Z-Leu-D-Lys(Boc)-PPA 6,39 g a 2. pont szerinti előállított védett aminosav-származékot 68 ml dimetilformamidban oldunk és 7,0 g Z-Leu—ONP 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 óráig kevertetjük, majd az oldószert vákuumban történő bepárlással távolítjuk el. A maradékot 170 ml etilacetáttal oldjuk és 5%-os kálium-karbonát oldattal, 30%-os nátrium-klorid oldattal, 0,1 n sósavval és 30%-os nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etilacetátos réteget ezután nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Rf (Bz : EtOH 8 :2 arányú elegyében) = 0,64, szilíciumdioxidon. d) H—Leu—D—Lys(Boc)—PPA 9,0 g a 3. pont szerint előállított peptid-származékot 300 ml DMF-ben oldjuk és az oldathoz 4 ml 4 n sósavat és 1,5 g 10%-os palládium-aktív szén katalizátort adunk hozzá, 3,5 óráig keverés közben hidrogént vezetünk az elegybe, majd a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk és így majdnem színtelen olajat kapunk. Rf (Bu : Ac : Wa 4:1:1 arányú elegyében) = 0,55, szilíciumdioxidon. • e) A következő vegyületeket megfelelő m ion állítjuk elő: 1. H-Leu-D-Lys(Boc)—L-Amf Rf (To : EtOH 8 :2 arányú elegyébe ) 0,50, szilíciumdioxidon 2. H-Leu-D-Lys(Boc)-PEA Rf (To : EtOH 8 : 2 arányú elegyében) = 0,43, szilíciumdioxidon 3 H-Leu-D-Lys(Boc)-HPEA Rf (To : EtOH 8 : 2 arányú elegyében) = = 0,34, szilíciumdioxidon 10. H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH szintézise a) Z-Phe-D-Lvs(Boc)—OMe 29,9 g Z—Plie—OH-t és 14,8 g HOBt-t 200 ml dimetilformamidban oldunk fel. Lehűtjük -22 °C-ra, majd egyn ás után a következő oldatokat adjuk hozzá: 32,6 g H-D-Lys(Boc)-OMe • HCl 210 ml DMF-el, 1 ekvi\ 'ens TAA-val készített oldatát és 22,7 g DCCI 100 ml DMF-el készített oldatát. Az egészet 15 percig -22 °C-on, 2 óra hosszat 0 °C-on, és 16 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a keletkezett DCHU-t leszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és vízzel, 5%-os citromsavval, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel mossuk, majd az oldatot szárazra pároljuk és kristályosítjuk. Termelés: 51,6 g; olvadáspont: 122-123 °C. b) Z—Phe-D-Lys(Boc)—OH 13,7 g Z-Phe-D-Lys(Boc)-OMe-t [a) pont szerint állítjuk elő] 180 ml dioxán és víz 9 :1 arányú elegyében oldunk és 15 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az egészet 2 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegy pH-ját normál sósavval 7-re állítjuk be. A reakcióelegyet 50 ml térfogatra töményítjük be (dioxán-mentes) és 250 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegyet vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter 1 :2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Termelés: 11,3 g; olvadáspont: 72-75 °C. Rf (To :EtOH 8 :2 arányú elegyében) = 0,12, szilíciumdioxidon és (Am : Py : Wa 5:3:2 arányú elegyében) = 0,69, szilíciumdioxidon. c) Boc—Phe—Gly—OBzl 1 ekvivalens NEM, majd 25,5 g Boc-Phe-ONP 100 ml DMF-el készített oldatát adjuk egymás után 12,6 g H-Gly—OBzl 100 ml DMF-el készített olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
