181843. lajstromszámú szabadalom • Eljáás pszichofarmakológiailag aktív ACTH-származékok előállítására
7 181843 H—L-Met-L-Ala—L—Ala—L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, H-L—Met(0)-L-Ala-L—Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, H-L—Met(02)-L-Ala-L—Ala-L-Phe-D-Lys~ —L-Phe-OH, H-Met-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Lys-L-Phe—Gly-OH, H—L—Met(O)—L—Ala—L—Ala—L—Ala—D—Lys— L-Phe-Gly-OH, H-L-Met(02 )-L-Ala-L-Ala—L—Ala-D—Lys-L-Phe-OH, dezamino-Met—L-Ala-L—Ala-L-Phe—D—Lys-L—Phe-OH, dezamino-Met-(02)~ L-Ala-L-Ala—L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, dezamino—Met(0)-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys- L-Phe- Gly-OH. Az alábbi példákkal szemléltetjük találmányunk részleteit: I. Ha nem adjuk meg külön az optikai konfigurációt, akkor az L formáról beszélünk, IL A következő rövidítéseket használjuk a védő és aktiváló csoportok vonatkozásában: Boc = tercier-butiloxikaróonil-csoport tBu = tercier-butil-csoport Me = metil-csoport ONP = p-nitrofeniloxi-csoport Bzl = benzil-csoport ONB = nitrobenzüoxi-csoport OSu = szukcinimido-N-oxi-csoport Z = benziloxikarbonil-csoport. III. A következő rövidítéseket használjuk a reágensek és oldószerek megjelölésére: Bz = benzol To = toluol EtOH = etanol Bu = butanol py = piridin Ac = ecetsav EtOAc = etil-acetát Fo = hangyasav Am = amil-alkohol IPro = izopropanol DMF = dimetilformamid THF = tetrahidrofurán DCCI = diciklohexilkarbodiimid DC HU = diciklohexilkarbamid TAA = trietilamin TFA = triíluor-ecetsav Wa = víz NEM = N-etilmorfolin HOBt = N-hidroxibenztriazol IV. Az aminosav csoportokra a következő rövid! téseket használjuk: Met = metionil Met(-*0) = metionilszulfoxid Met(-*02) = metionilszulfon 8 Fhe = fenilalanil Tyr = tirozil Lys = lizil Trp = triptofil dy = glicil Val = valil Leu = leucü Ala = alanil ne = izoleucil 0-Ala = (5-alanil (a-Me)Ala = a-metilalanil V. A következő rövidítéseket használjuk az aminosavcsoportokkal kapcsolatos csoportok esetében: PPA = N-(3-fenilpropil)-amino-csoport. PEA = N-(2-feniletil)-amino-HPEA = N-(p-hidroxifeniletil)-amino-Amf = N-(2-fenilizopropil)-amino amfetaminból képződik, Tra = N-(j3-indoliletil)-amino triptaminból származik, Dezamino-Met = dezamino-metionil Dezamino-Met (~K)) = dezamino-metionil-szulfoxid (vagy 4-metilszulfmilbutiril) Dezamino-Met (-02 ) = dezamino-metionil-szulfon (vagy 4-metilszulfonilbutiril). Kiindulási anyagok előállítása I. N-terminális rész 1. Boc-Met-Ala-Ala-N2H3 a) Boc-Ala-Ala-OMe 20,79 g Boc-AJa-OH-t 150 ml DMF-ben oldunk fel. Lehűtjük — 10°C-ra, 15,84 ml TAA-t, majd 10,45 ml ldórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. Az egészet 10 percig -10°C-on kevertetjük, majd 13,9 g H-Ala-OMe—HCl 150 ml DMF-dal képezett oldatát és 14,4 ml TAA-t adunk a reakcióelegyhez és az egészet még 15 percig -10°C-on, 2 óráig 0 °C-on, majd végül szobahőmérsékleten 8 óráig keverjük. Lehűtjük —10 °C-ra, leszűrjük a TAA.HCl-t és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etilacetátban feloldjuk és egymás után vízzel, 0,05 n sósavval, 5%-os káliumkarbonát oldattal és 30%-os nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 19,3 g; olvadáspont: 108—110 °C. Rf = (To : EtOH 8 : 2 arányú elegyében) = 0,50, szilíciumdioxidon. b) H-Ala-OMe • HC1 18,75 g a) szerint előállított Boc—Ala-Alá— -OMe-t 150 ml metilénkloridban oldunk és 45 percig sósavgázt engedünk az oldatba állandó jeges vízzel történő hűtés közben. A védőcsoportok el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
