181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
11 181840 12 További ketonképző szerek az optikailag aktív 1.2- glikolok, például D-(-)-2,3-butándiol vagy 1.2- ditiolok, például L(+)-2,3-butánditiol. A 9-oxo-származékokat ez utóbbi reagensekkel alakítjuk át 9,9-alkiléndioxa- vagy 9,9 dialkilénditia-származékokká. A diasztereomerek elválasztása kromatografálással történik, majd az egyes 9-oxo-diasztereomereket az irodalomból jól ismert ketál-bontási módszerekkel nyerjük ki. A ketálozást és a deketálozást is úgy kell végrehajtani, hogy az eljárás folyamán ne roncsoljuk szét a ll-oxo-9-keto-rendszert, ez a probléma természetesen nem merül fel a 11- -szubsztituálatlan származékoknál. A találmány szerint előállított új vegyületek potenciális vérnyomáscsökkentők, fekélyellenes szerek, gyomor hiperszekréció és gyomor erózió kezelésére alkalmas szerek különböző nem-szteroid gyulladásgátlók, például indometacin, aszpirin, fenilbutazon használatával kapcsolatos ulcerogén és más gyomor-zavarok elleni védőszerek, hörgőtágítók, gyulladásgátlószerek, magzatelhajtók, szülésmegindítószerek, menstruáció megindító szerek, termékenység-szabályzó szerek, nemi ciklus szabályzó szerek háziállatoknál, például szarvasmarháknál és központi idegrendszer szabályzó szerek. Bizonyos új vegyületek a többi új vegyület előállításához hasznos új intermedierek. A találmány szerint előállított bizonyos új vegyületek gyűrűrendszerét a PGE, PGFa, PGF/3, PGA és PGD típusú képletekkel jellemezhetjük. Az új vegyületek a prosztaglandin típusnak megfelelően az alábbiakban részletezett farmakológiai hatást mutatják. Az ismert PGE, PGFa, PGF/3, PGA és PGD vegyületek mindegyike még alacsony dózisban is többszörös biológiai reakciót vált ki. A PGE! és PGE2 például különösen hatásos vazodepresszió keltésében és simaizom stimulálásban és hatásosak mint an tili politikus szerek is. Sok esetben az ismert prosztaglandinok biológiai hatása kellemetlenül rövid. Éles ellentétben az ismert prosztaglandinokkal, a találmány szerint előállított új prosztaglandínok sokkal specifikusabb biológiai reakciókat váltanak ki és/vagy lényegesebben tovább tart a hatásuk. így tehát az új prosztaglandínok meglepően és váratlanul hasznosabbak a fent felsorolt biológiai területek legalább egyikénél, mert biológiai hatásspektrumuk más és szűkebb vagy specifikusabb, mint az ismert prosztaglandinoké és ldsebb vagy kevesebb mellékhatást okoznak vagy mert hatásuk hosszabban tartó és gyakran kisebb és ritkább dózisokkal lehet a kívánt hatást elérni. A 11-dezoxi-PGE, PGFa és PGF(3 vegyületek ezen kívül is szelektívek, mert viszonylag igen gyenge izomstimulánsok. A 11-dezoxi-PGE vegyületek további előnye, hogy sokkal stabilabbak és hosszabb „tárolási idejük” van, mint a megfelelő fent leírt 11 -hidroxi-származékoknak. Az ismert prosztaglandinokkal összevetve az új vegyületek további előnye, hogy az új vegyületeket hatásosan adagolhatjuk orálisan, nyelv alatt, intravaginálisan, szájon át vagy rektálisan a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós és infúziós módszereken kívül, melyeket az ismert prosztaglandinoknál alkalmazni lehet. Ez a lehetőség azért fontos, mert lehetővé válik, hogy a vegyületek szintje a testben egyenletes legyen ritkább és kisebb és rövidebb ideig tartó dózisok adagolása mellett és a beteg önmagának is adagolhatja a gyógyszert. A PGEi, PGE2, PGE3 és dihidro-PGEi és a megfelelő PGFa, PGF/3 és PGA vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sói különösen hatásosak sokféle bioválasz előidézésében. Ennél az oknál fogva ezek a vegyületek farmakológiai célokra alkalmasak. Ilyen például, lásd. Bergstron, et al, Pharmacol., Rev., 20, 1 (1968), és az ott idézett irodalmi hivatkozások. PGE, PGF/3 és PGA vegyületek esetében néhány ilyen biológiai reakció például a szisztémás artériás vérnyomás csökkentése, ezt a hatást nátrium-fenobarbitállal érzéstelenített patkányokon mértük, a belső aortás és jobb szív kanülös patkányokat pentoliniummal kezeltük, vérnyomásfokozó hatás, amelyet hasonlóan mértünk PGFa vegyületekkel, simaizom stimuláló hatás, ezt tengerimalac ileum csíkon, nyúl duodénumán vagy egér végbélen mutattuk ki, más simaizom stimulánsok potenciálása, antilipolitikus hatás, ezt a hatást a szabad zsírsavak adrenalinnal kiváltott mobilizálása antagonizmusával vagy izolált patkány zsírpárnákból a glicerin spontán felszabadulásának meggátlásával mértük, PGE esetében és PGA vegyületeknél a gyomornedv elválasztás gátlása, ezt a hatást kutyán mutattuk ki étel vagy hisztamin infúzióval kiváltott szekrécióval, központi idegrendszerre gyakorolt hatás. PGE esetében vérlemezek tapadásának csökkenése, ezt a hatást az üveghez való tapadást mérő teszttel mutattuk ki, trombocita aggregáció gátlása, és vérrögök keletkezésének meggátlása, melyeket különböző fizikai ingerek, például artériális sérülés és különböző biokémiai ingerek, például ADP, ATP, szerotonin, trombin, kollagén váltanak ki és PGE vegyületek esetében az epidermális burjánzás és keratinizálás, ezt a hatást embrionális csirke tenyészeten és patkány bőrszegrtlentumokon mutattuk ki. A fent felsorolt bioválaszok következtében az új prosztaglandinokat érdemes vizsgálni és felhasználni madarak és emlősök, tehát emberek és háziállatok és állatkerti egyedek, valamint laboratóriumi állatok, például egér, patkány, nyúl és majom betegségeinek és nem-kívánt fiziológiai állapotának széles skálájának megelőzésére, enyhítésére és legyőzésére. így például különösen a PGE vegyületek hasznosak emlősök, beleértve az embert is, számára mint orrvérzést gátló szerként, erre a célra a vegyületeket 10 /ig -10 mg gyógyászatilag alkalmas folyékony oldószer ml-e dózisban aeroszol spray formájában helyi adagolással alkalmazzuk. A PGE és PGA vegyületek hasznosak emlősöknél, beleértve az embert is, valamint bizonyos haszonállatokat, például kutyát és sertést, megvédi a túlzott gy omornedv elválasztás ellen, ezáltal csökkenthetjük vagy elkerülhetjük a gyomor eróziót vagy gasztrointesztinális fekély képződését és a gasztrointesztinális traktusban már jelenlevő fekély gyógyítását is meggyorsíthatjuk. Erre a célra a vegyületeket intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injekciózzuk vagy infúzióban alkalmazzuk 0,1 g— —500 jug/tskg/min infúziós dózis határok között vagy 0,1 mg-20 mg/tskg/nap össz-napi dózisban injekció vagy infúzió útján. A pontos dózis a beteg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
