181839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacil-citozin-arabinozid-származékok előállítására
7 181839 8 Ezekben a példákban az ultraibolya abszorpciók (UV) számszerű értékei a maximális abszorpciókat adják az ultraibolya abszorpciós spektrumban ßm-ban etanolban meghatározva, míg az infravörös abszorpciók (IR) számszerű értékei jellemző abszorpciókat mutatnak, amelyek az infravörös abszorpciós spektrumban jelentkeznek és egy aminocsoport vagy egy észtercsoport jelenlétére utalnak, ezek dimenzióját cm'1 és KBr tabletta-módszerrel határozzuk meg. Az összegképlet után feltüntetett számszerű értékek a kérdéses termékek molekulasúlyát jelentik, a példák után levő elemi analízis számértékei a tapasztalati képletből számított és az elemzéssel megállapított értékeket tüntetik fel százalékban. 1. példa 10 mmól N2 * 4-[14-(2-tienil)-mirisztoil]-5’-0-p-nitrotoluolszulfonil-citozin-arabinozidot és 11 mmól dihidroxiborkősavat hozzáadunk 600 ml acetonhoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután 0,2 atmoszféra nyomáson és 40 °C-on betöményítjük. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránhoz adjuk és az elegyet 80°C-ra melegítjük a maradék oldódásának elősegítésére. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 100 ml vizet adunk az oldathoz. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, és levegőn szárítjuk. Ily módon 2,8 mmól (28% kitermelés) N4-[14-(2-tienil)-mirisztoil]-5’-0- hemihidroxitartaroil-citozin-arabinozidot kapunk, fehér por alakjában. Elemi analízis a C36H45O13N3S (699,76) képlet alapján: számított: C =53,21; H =6,48; N = 6,00%; talált: C =53,25; H =6,52; N = 5,93%. U. V.: 215, 249, 300 mju. I. R.: 1735, 1710, 1635, 1178 cm'1. NMR-spektrum (piridin-d5): 40-2,0 [-(CHj)n-], 2,5-2,6 (-CO-CH2, tienil-CH2), 4,4-5,2 (cukor gyűrű proton), 6,92 (cukor Hí ’), 6,7-7,1 (tienü), 7,74-8,70 (citozin H5, H6). 2. példa 10 mmól N4 -( 18 -hidroxi -sztearoil)-5 ’-klór-citozin-arabinozidot és 20 ml glutársavanhidridet hozzáadunk 500 ml (90 :10 tf. arányú) dioxán-víz-elegyhez, és a keletkező elegyet 80 °C-on 4 óra hosszat reagálni hagyjuk. A keletkező reakcióelegyet ezután 1 liter jeges vízbe öntjük, a képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk. A megszárított csapadékot ezután 500 ml kloroformhoz adjuk, és az elegyet 60 °C-on melegítjük a csapadék oldódásának elősegítésére. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk. Dy módon 8,5 (85% kitermelés) N4 -(18-hidroxi-sztearoil)-5’-O- hemiglutaroil-5-klór-citidin-arabinozidot kapunk, fehér por alakjában. Elemi analízis a C32H52OioN3Cl (674,22) képlet alapján: számított: C =57,00; H =7,77; N = 6,23%; talált: C =57,17; H =7,79; N = 6,20%. U.V.: 215, 248, 300 m/x. I. R.: 1735, 1710, 1635, 1178 cm'1. NMR-spektrum (piridin-ds): 3,5 (-CH2OH), 4,0- -2,0 [—(CH2)1S—1, 2,4-2,7 [(-CO-CH2)3j, 2,1 (glutaril-CH2-), 4,5-5,2 (cukor gyűrű proton), 8,81 (citozin H6). 3. példa 10 mmól N4-sztearoil-citozin-arabinozidot és 11 mmól szukdnsavanhidridet hozzáadunk 100 ml N,N-dimetilformamidhoz, és az elegyet 4 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 °C-ra hagyjuk lehűlni, és 100 ml jeges vizet adunk az elegyhez. A képződött fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 400 ml kloroformhoz adjuk, majd az egészet 60 °C-ra melegítjük. Ezt követően az oldatot 5 °C-ra hűtjük, és 20 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. Ily módon 6,7 mmól (67% kitermelés) N4 -sztearoil-5’-0-hemiszukcinil-citozin-arabinozidot kapunk, fehér por alakjában. Elemi analízis a C3iHSi09N3 (609,74) képlet alapján: számított: C =61,06; H =8,43; N = 6,90%; talált: C =60,73; H =8,38; N = 6,81%. U. V.: 215, 249, 299 mß. I. R.: 1735, 1710, 1635, 1178 cm'1. NMR-spektrum (piridin-d5): 0,86 (-CH3), 1,0-2,0 [-(CH2),5-L 2,61 [-COCH2 -(sztearoil)], 2,88 [-COCH2-(szukcinil)], 4,2—5,1 (cukor gyűrű proton), 6,90 (cukor Hj), 7,60, 8,62 (citozin H5,H6). A 13. példában leírt módon 10 mmól N4-n-nonadekanoil-citozin-arabinozidból, 10 mmól N4-arachidoilcitozin-arabinozidból, 10 mmól N4-n-heneikozanoil-citozin-arabinozidból, 10 mmól N4-behenoil-citozin-arabinozidból, 10 mmól N4-palmitoil-citozin-arabinozidból vagy 10 mmól N4 -mirisztoil-citozin-arabinozidból kiindulva 10 mmól N4-sztearoil-citozin-arabinozid helyett, a következő megfelelő 5’-hemiszukcinil-származékokat állítjuk elő fehér por alakjában: N4 -n-nonadekanoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin-arabinozid (67% kitermelés). Elemi analízis a C32H5309N3 (623,76) képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
