181839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacil-citozin-arabinozid-származékok előállítására
5 181839 6 A találmány szerinti reakcióban használható oldószereket természetük szerint semleges oldószerek, bázisos oldószerek és savas oldószerek osztályokba sorolhatjuk. A semleges oldószereket továbbá egy vagy több hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerekként és hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószerekként osztályozhatjuk. Hidroxil-csoportot nem tartalmazó semleges oldószerek példáiként a dioxánt, acetont, acetonitrilt, N, N-dimetilacetamidot (DMA), N,N-dimetilformamidot (DMF), dimetilszulfoxidot (DMSO), tetrametilkarbamidot, hexametilfoszforamidot, tetrametilénszulfont, propilénkarbonátot, nitrobenzolt, nitrometánt, dimetilciánamidot, tetrahidrofuránt (THF), kloroformot és hasonlókat említjük meg. Bázisos oldószerek példáiként a piridint, valamint dioxánt, DMA-t, DMF-t, DMSO-t és THF-t kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, trimetilaminnal, trietilaminnal vagy piridinnel együtt nevezzük meg, amelyeket 1—100 mólnyi mennyiségben alkalmazunk egy mólnyi acilezőszerre számítva; más hasonló oldószerek szintén számításba jöhetnek. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek kinyerését a reakcióelegyből a reakció befejeződése után, részleteiben az alábbiakban írjuk le. Amennyiben másként nem említjük, valamennyi folyamatot légköri nyomáson és szobahőmérsékleten (körülbelül 20-25 °C-on) végezzük. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, amennyiben bázisos oldószert használunk, az oldószert lepároljuk, körülbelül O, 1-0,5 atmoszféra nyomáson, és körülbelül 40-60 °C hőmérsékleten. Savhalogenid és semleges oldószer alkalmazása esetén, a savhalogeniddel mólegyenértékű nátriumhidrogénkarbonátot adunk a reakcióelegyhez körülbelül 5 °C hőmérsékleten a reakcióelegy semlegesen tartásához és utána az oldószert a fent leírt módon lepároljuk. Más esetekben az acilező szerre vonatkoztatva 10-100 mólnyi jeges vizet adunk a reakcióelegyhez és utána az oldószert lepároljuk. A keletkező maradékot 5 °C-ra hűtjük és 5 °C-ra hűtött vizet adunk hozzá 10-100-szoros sűlymennyiségben. Az elegyet ezután körülbelül 10 percig 5 °C-on keverjük és utána szűrjük. A víz hozzáadását és a fent leírt szűrést 2—5 alkalommal megismételjük a reakcióelegy mosása érdekében és utána levegőn szárítjuk a mosott elegyet. Az így kapott szilárd anyagot ezután benzolban, toluolban, etilacetátban és hasonló oldószerekben, amelyek mennyiségét a szilárd anyag 10-100-szorosára választjuk, 1-A óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és utána szűrjük. A benzolban vagy hasonló oldószerekben való melegítést és az ezt követő szűrést a fenti módon háromszor megismételjük a reakcióelegy mosása érdekében, majd a keletkező szilárd anyagot levegőn szárítjuk. Ezután tetrahidrofuránt adunk a szilárd anyaghoz annak súlyára számított 5—20-szoros mennyiségben és ezt követően az elegyet 80 °C-ra melegítjük a szilárd anyag feloldása érdekében. Szükség esetén ezután annyi vizet adunk a tetrahidrofuránhoz, hogy annak mennyisége megegyezzék a tetrahidrofurán mennyiségével, majd az eiegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és így fehér csapadék válik ki, amely az (I) általános képletnek megfelelő vegyidet. Az így kapott fehér csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk, ily módon a kívánt (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Az előállított (I) általános képletű vegyületet ultraibolya abszorpciós spektrálanalízissel és infravörös abszorpciós spektrálanalízissel azonosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek oldhatók vízben, és jelentős hatást mutatnak L-1210 leukémiás egerek túlélési hányadának a növelésére. A (II) általános képletű vegyületek, vagy a (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas kiindulási anyagok, például valamely nukleozid, így a citidin, 5-halogéncitidin, 2,2’-anhidrocitidin, 2,2’-anhidro-5-halogéncitidin, citozin-arabinozid, 5-halogéncitozin-arabinozid, uridin, 5-halogénuridin, 2’-dezoxiuridin, és a 2’-dezoxi-5-halogénuridin, ahogy az előzőekben leírtuk, kereskedelmi forgalomban levő anyagok, vagy könnyen előállíthatok. (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket az előzőekben leírt módszerek szerint állíthatunk elő, mégpedig a nukleozid acilezésével, vagy — szükség esetén — védőcsoportot vihetünk be acilezés előtt vagy után, vagy reakcióképes csoportokat építhetünk be acilezés után. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek egy előállítási módját az alábbiakban mutatjuk be. Az előállítás során valamennyi lépést légköri nyomáson és szobahőmérsékleten (20—25 °C-on) hajtjuk végre, ha másként nem jelöljük. Valamely N4-acilnukleozidot úgy kapunk, hogy egy nukleozidot 2 mól mennyiségű savanhidrid acilezőszerrel reagáltatunk víz-dioxán-elegyben, mint oldószerben, amelynek a mennyisége a nukleozid és a vett savanhidrid összsúlyának 10—100-szorosa, mimellett a reakciót 80°C-on körülbelül 4 óra alatt játszatjuk le. Egy 5’-0-tozil- vagy -mezil-acilnukleozidot úgy kaphatunk, hogy N4 -acilnukleozidot tozilkloriddal vagy mezilkloriddal reagáltatunk 1,1 mól kloridot szánutva 1 mól nukleozidra. A reakciót piridinben vitelezzük ki, amelynek mennyisége 10-100-szorosa a nukleozid és a klorid összmennyiségének. A reakció 5 °C-on körülbelül 20 óra alatt megy végbe. Egy 5’-halogén-acilnukleozidot úgy állíthatunk elő, hogy a fenti 5’-0-tozil- vagy -mezilacilnukleozidot lítiumkloriddal, lítiumbromiddal vagy nátriumjodiddal és hasonlókkal reagáltatjuk, mimellett körülbelül 10 mólt számítunk ebből 1 mól nukleozidra. A reakciót N,N-dimetil-acetamidban végezzük, amelynek a mennyisége 10-100-szorosa a nukleozid és a lítiumklorid, lítiumbromid, vagy nátriumjodid összmennyiségének. A reakció szobahőmérséldeten 20 óra alatt megy végbe. (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket megfelelő nukleozidokból készíthetünk egy vagy több fenti módszer felhasználásával. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. Amennyiben másként nem adjuk meg, valamennyi példában leírt módszert légköri nyomáson és szobahőmérsékleten (körülbelül 20-25 °C-on) vitelezzük ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
