181780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására közbülső vegyületek előállítására
7 181780 8 b) 10 g 3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot 40 ml trifluorecetsavban szobahőmérsékleten 15 percig keverünk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 25 ml diklórmetánt adva, a bepárlást megismételjük. A kapott maradékhoz dietilétert adunk, a kialakult kristályokat szűrőn szívatással elválasztjuk, és dietiléterrel mossuk. A csaknem színtelen szilárd terméket vákuumban szárítjuk. Ily módon 8,54 g 3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidot kapunk. Jellemzői a következők: PMR-színképe: (DMS04-D6): 3,88 (s, 2H); 4,47; 4,77 (ABq, 2H, J 9,8 Hz); 5,00 (d, !H, J 4,5 Hz); 6,01 (dd, 1H, 5,2 és 9,5 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,48 (d, IH, J 9,5 Hz); 10,60 (s, 1H). Infravörös spektruma: 3292, 2635, 2580, 1787, 1719, 1650, 1528, 1002, 993 cm"1. c) 10 g 2-bróm-3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4- karbonsav-tere-butilészter-l-oxidot 40 ml trifluorecetsavban szobahőmérsékleten 15 percig keverünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 25 ml diklórmetánt adunk, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott maradékhoz heptán és dietiléter 1 : 1 arányú elegyét adjuk hozzá, majd a kissé sárgás kristályokat szűrőn szivatással elválasztjuk, és ugyanilyen oldószereleggyel mossuk. Ily módon 9,57 g 2-bróm-3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot kapunk. Jellemzői a következők: PMR-spektruma (DMSO-D6): 4,55 (s, 2H); 5,45 (d, 1H, J 5,3 Hz); 6,13 (dd, 1H, J 5,3 és 9 Hz); 6,23 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,67 (d, 1H, J 9 Hz); II, 03 (s, 1H). Infravörös spektruma: 3350, 2920, 2550, 1800, 1725, 1685, 1510, 1059, 993 cm’1. d) Az 1. példa e) szakasza szerint eljárva, de 0,60 g 3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav- 1-oxidot 265 mg hexametildiszilazánnal keverés közben szobahőmérsékleten 2,25 óra hosszat reagáltatva, 3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-trimetilszililészter-1 -oxidot kapunk. Kitermelés: 640 mg. A vegyület jellemzői a következők: PMR-spektruma (CDC13): 0,39 (s, 9H); 3,49; 3,96 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,34; 4,86 (ABq, 2H, J 10 Hz); 4,60 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,18 (dd, 1H, J 4,5 és 10,5 Hz); 7,25 (d, 1H, J 10,5 Hz); 8,42 (s, 1H). Infravörös spektruma (CHC13): 3498, 1802, 1700, 1252, 1055, 1045, 850 cm'1. e) 244 mg 2-bróm-3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid 10 ml vízmentes toluollal készült szuszpenzióját olajszivattyú segítségével 5 Torr nyomáson tartjuk, és közben egy óra alatt hozzácsepegtetjük 82 mg hexametildiszilazán toluollal készült oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét vízfürdő segítségével 20°-on tartjuk. A hexametildiszilazán hozzácsepegtetésének befejezése után a keverést ugyanilyen körülmények között további egy óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 0,5 Torr nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 220, kissé sárgásbarna színű szilárd terméket kapunk, ennek magmágneses rezonancia spektruma és infravörös spektruma a 2-bróm-3- -brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-trimetilszililészter-1 -oxid szerkezetének felel meg. PMR-spektruma (CDC13): 0,43 (s, 9H); 4,30; 4,90 (ABq, 2H, J 10,5 Hz); 5,33 (d, 1H, J 5 Hz); 5,73 (s, 1H); 6,32 (dd, 1H, J 5 és 9 Hz); 7,08 (d, 1H, J 9 Hz); 8,47 (s, 1H). Infravörös spektruma: (CHC13): 3400, 1811, 1709, 1252, 1053, 999, 848 cm'1. 3. példa a) 4,6 g 2-bróm-3-metil-7-fenilacetamido-3-cefém-4- karbonsav-terc-butilészter-l-oxid 350 ml diklórmetánnal készült jéghideg oldatához 1,75 óra alatt részletekben hozzáadunk 3,05 g N-bróm-szukcinimidet, és közben a reakciókeveréket egy 150 wattos volfrámlámpa segítségével besugározzuk. Az N-bróm-szukcinimid hozzáadásának befejezése után a besugárzást egy további óra hosszat folytatjuk, majd a narancsszínű oldatot vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Kezdetben metilénklorid és aceton 72 :1 arányú elegyével, majd metilénklorid és aceton 49 :1 arányú elegyével eluálunk. Az alkalmas frakciókat bepárolva, száraz maradékként 1,4 g 2-bróm-3-brómmetil-7-fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-1 -oxidot kapunk. Jellemző adatai a következők: PMR-spektruma (CDC13): 1,55 (s, 9H); 3,58 (s, 2H); 4,16; 4,61 (ABq, 2H, J 11 Hz); 5,10 (d, 1H, J 5 Hz); 5,52 (s, 1H); 6,07 (dd, 1H, J 5 és 10 Hz); 6,76 (d, 1H, J 10 Hz); 7,26 (s, 5H). Infravörös spektruma: 3350, 3260, 1790, 1705, 1670, 1500, 1060 cm'1. b) 5,6 g 2-bróm-3-brómmetil-7-fenilacetamido-3- -cefém- 4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot 40 ml trifluorecetsavban feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz dietilétert adva, a bepárlást megismételjük. A maradékhoz dietilétert adunk, és a kristályokat szűréssel elválasztjuk. így kissé sárgás szilárd termék alakjában 4,72 g 2-bróm-3-brómmetil-7-fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsav- 1-oxidot kapunk. Jellemzői a következők: PMR-spektruma (DMSO-D6): 3,60 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 5,29 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,87 (dd, 1H, J 4,5 és 7.5 Hz); 6,09 (s, 1H); 7,20 (s, 5H); 8,53 (d, 1H, J 7.5 Hz). Infravörös spektruma: 3340, 1790, 1730, 1705, 1620, 1525, 1040 cm'1. c) 37,3 g 3-brómmetil-7-fenilacetamido-3-cefém-4- -karbonsav- terc-butilészter-l-oxid 130 ml trifluorecetsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml 1,2-diklóretánt adva, a bepárlást megismételjük. A száraz maradékhoz dietilétert adunk, a kristályokat szűrőn elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
