181780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására közbülső vegyületek előállítására
9 181780 10 rítjuk, mire csaknem színtelen szilárd termék alakjában 33,7 g 3-brómmetil-7-fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot kapunk. Jellemző adatai a következők: PMR-spektruma (DMSO-D6): 3,52 és 3,80 (ABq, 2H, J 14,5 Hz); 3,85 (s, 2H); 4,46, 4,79 (ABq, 2H, J 10 Hz); 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,83 (dd, 1H, J 4.5 és 8 Hz); 7,33 (m, 5H); 8,42 (d, 1H, J 8 Hz); Infravörös színképe: 3280, 3035, 1788, 1755, 1730, 1660, 1638, 1530, 1498, 1454, 1001, 709 cm'1. d) 1,00 g 3-brómmetil-7-fenilacetamido-3-cefém-4- -karbonsav-l-oxid 30 ml, vízmentes és lényegileg alkoholmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogénáram átvezetése közben 258 mg hexametildiszilazánt adunk. 20 perc alatt víztiszta, kissé barnás színű oldatát kapunk. A nitrogénáram átvezetését összesen 2 óra hosszat folytatjuk, majd az oldószert és a többi illékony alkotórészt 0,5 Torr nyomáson eltávolítjuk, így sárgásbarna por alakjában 1,14 g 3-brómmetil-7- -fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsav-trimetilszililészter-l-oxídot kapunk. Jellemzői a következők: PMR-spektruma (CDC13): 0,30 (s, 9H); 3,31, 3,72 (ABq, 2H, J 18 Hz); 3,57 (s, 2H); 4,20, 4,75 (ÁBq, 2H, J 10,5 Hz); 4,43 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,00 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 6,95 (d, 1H, J 9 Hz); 7,27 (s, 5H). Infravörös spektruma (CHC13): 3400, 3275, 1803, 1768, 1709,1690, 1055, 1048, 848 cm'1. e) A 2. példa e) szakasza szerint eljárva, 0,30 g 2 - b r ó m -3-brómmetil-7-fenilacetárni do- 3 -cefém-4-karbonsav- 1-oxidból és 107 mg hexametildiszilazánból kissé barna színű, szilárd termék alakjában 0,33 g 2-bróm-3-brómmetil-7- fenilacetamido-3-cefém-4-karbonsav-trimetilszililészter-1-oxidot kapunk. PMR spektruma (CDC13); 0,36 (s, 9H); 3,64 (s, 2H); 4,20 és 4,78 (ABq, 2H, J 10,5 Hz); 5,17 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,58 (s, 1H); 6,17 (dd, 1H, J 4,5 és 9.5 Hz); 6,78 (d, 1H, J 9,5 Hz); 7,34 (s, 5H); Infravörös spektruma (CHC13): 3400, 1809, 1710, 1685, 1380, 1055, 998, 843 cm'1. 4. példa a) 21,8 g 3-metil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4- -karbonsav-terc-butilészter-1-oxidot 500 ml diklórmetán és 500 ml ecetsav elegyében feloldunk, és közben a reakcióelegyen nitrogénáramot vezetünk át. Az oldatot jégfürdőben hűtjük, és 150 wattos volfrám lámpa segítségével egy és fél óra hosszat besugározzuk, és 9,7 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket 1,5 liter vízzel kétszer, majd 0,5 liter, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és végül 1 liter vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 50 ml-re bepároljuk. A maradékot kovasavgélen nagy nyomással kromatografálva és az eluálásra diklórmetán és aceton 12 : 1 arányú elegyét használva, majd a megfelelő frakciókat szárazra párolva, 3,2 g 2-bróm-3-brómmetil-7- -fenoxiacetamído- 3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (CDC13): 1,58 (s, 9H); 4,23, 4,71 (ABq, 2H, J 10,5 Hz); 4,61 (s, 2H); 5,26 (d, 1H, J 5 Hz); 5,62 (s, 1H); 6,29 (dd, 1H, J 5 és 10,5 Hz); 6,8-7,6 (m, 5H); 7,90 (d, ÍH, J 10,5 Hz). IR spektruma (CHC13): 3385, 1810, 1727, 1703, 1505, 1490, 1380, 1370, 1150, 1060,-1000 cm'1. Az ezután következő frakciókat bepárolva, 5,5 g 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsavterc-butilészter-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (CDC13 + DMSO—D6): 1,55 (s, 9H); 3,81 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,97 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,07 (dd, 1H, J 4,5 és 10 Hz); 6.8- 7,5 (m, 5H); 8,08 (d, 1H, J 10 Hz). Infravörös színképe: 3365, 1790, 1720, 1695, 1520,1065 cm'1. b) 1,2 g 2-bróm-3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l -oxidot 8 ml trifluorecetsavban 15 percig keverünk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml 1,2-diklóretánt adunk, és a bepárlást megismételjük. A maradékhoz 5 ml dietilétert és 50 ml heptánt adunk, és a kapott terméket szűrőn, szívatással elválasztjuk. Vákuumban szárítva, csaknem színtelen kristályok alakjában 1,1 g 2-bróm-3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (DMSO—D6): 4,39 és 4,57 (ABq, 2H, J 10 Hz); 4,66 (s, 2H); 5,40 (d, 1H, J 4,8 Hz); 6,11 (dd, 1H, J 4,8 és 9 Hz); 6,18 (s, 1H); 6,7-7,5 (m, 5H); 8,24 (d, 1H, J 9 Hz); Infravörös spektruma: 3475, 1803, 1727, 1696, 1520, 1490, 1230, 1053, 996 cm'1. c) A 3, példa c) szakasza szerint eljárva 2,3 g 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-terc- butilészter-1-oxidból 2,0 g 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (DMSO-Dé): 3,87 (s, 2H); 4,44 és 4,72 (ABq, 2H, J 10 Hz); 4,66 (s, 2H); 5,01 (d, 1H, J 4,8 Hz); 6,03 (dd, 1H, J 4,8 és 9,5 Hz); 6.8- 7,5 (m, 5H); 8,11 (d, 2H, J 9,5 Hz); körülbelül 10,5 (s, széles, 1H). Infravörös spektruma: 3275, 1780, 1770, 1722, 1675, 1530, 1233, 1218, 1175, 996 cm'1. d) A 3. példa d) szakasza szerint eljárva, 525 mg 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidból és 138 mg hexametildiszilazánból 600 mg 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsavtrimetilszililészter-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (CDC13): 0,35 (s, 9H); 3,35 és 3,82 (ABq, 2H, J 18,5 Hz); 4,25 és 4,72 (ABq, 2H, J 10,5 Hz); 4,50 (s és d, 3H>; 6,08 (dd, 1H, J 4,5 és 9,8 Hz); 6,7-7,5 (m, 5H); 7,82 (d, 1H, J 9,8 Hz). Infravörös spektruma (CHC13): 3380, 1807, 1702, 1388, 1372, 1255, 1062, 1050, 1003, 848 cm'1. e) A 2. példa e) szakasza szerint eljárva, 330 mg 2-bróm-3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4- -karbonsav- 1-oxidból és 101 mg hexametildiszila-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
