181780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására közbülső vegyületek előállítására
5 181780 6 1H, J 4,8 Hz); 6,20 (dd, 1H, J 4,8 és 9,5 Hz); 7,35-7,96 (m 5H); 7,85 (d, 1H, J 9,5 Hz). Infravörös spektruma: 3330, 1795, 1715, 1645, 1520, 1030 cm'1. Másrészt 8,7 g 7-benzamido-2-bróm-3-brómmetiI-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot kapunk. PMR-spektruma (CDC13 + DMSO-D6): 1,59 (s, 1H); 4,17; 4,34; 4,58; 4,75 (ABq, 2H, J 10,5 Hz); 5,34 (d, 1H, J 5 Hz); 5,73 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H, J 5 és 9,5 Hz); körülbelül 7,34—7,98 (m, 5H); 7,71 (d, 1H, J 9,5 Hz). Infravörös spektruma: 3380, 1790, 1725, 1680, 1520, 1050 cm'1. c) 6,25 g 7-benzamido-3-brómmetíl-3-cefém-4- -karbonsav- terc-butilészter-l-oxidot szobahőmérsékleten hozzáadunk 25 ml trifluorecetsavhoz. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluorecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml diklórmetánt adunk, és a bepárlást megismételjük. A kapott maradékhoz 25 ml dietilétert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kissé sárgás színű szilárd termék alakjában 5,77 g 7 -benzamido-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-1 -oxidot kapunk. A vegyület jellemzői a következők: PMR-spektruma (DMSO-D6): 3,95 (s, 2H); 4,49; 4,78 (ABq, 2H, J 10 Hz); 5,13 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,14 (dd, 1H, J 4,5 és 8 Hz); 7,4-8,1 (m, 5H); 8,56 (d, 1H, J 8 Hz). Infravörös spektruma: 3385, 3280, 2550, 1785, 1720, 1642, 1605, 1580, 1515, 998 cm'1. d) 12,5 g 7-benzamido-2-bróm-3-brómmetil-3-cefém- 4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot 50 ml trifluorecetsavban szobahőmérsékleten 15 percig keverünk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 25 ml diklórmetánt adunk, és a bepárlást megismételjük. A maradékhoz dietiléter és heptán 1 :1 arányú elegyét adjuk hozzá, majd a kialakult kristályokat szűrőn elválasztjuk, és ugyanilyen oldószereleggyel mossuk, mire csaknem színtelen szilárd termék alakjában 9,6 g 7-benzamido-2-bróm-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot kapunk. A vegyület jellemző adatai a következők: PMR-spektruma (DMSO—D6): 4,55 (s, 2H); 5,52 (d, 1H, J 5,2 Hz); 6,18 (dd, 2H, J 5,2 és 7,5 Hz); 6,20 (s, 1H); körülbelül 7,4-8,1 (m, 5H); 8,90 (d, 1H, J 7,5 Hz). Infravörös spektruma: 3400, 3315, 2565, 1800, 1725, 1660, 1620, 1600, 1580, 1515, 1052, 997 cm'1. e) 0,97 g 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefém-4- karbonsav-l-oxid 30 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához nitrogénáram átvezetése közben 258 mg hexametildiszilazánt adunk. A reakciókeverék hőmérsékletét vízfürdő alkalmazásával 20°-on tartjuk. Miután a kissé barnás színű oldatot 2 óra hosszat kevertük, bepároljuk. Az illékony alkotórészeket 0,5 Ton nyomáson távolítjuk el. Ily módon 1,05 g 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-trimetilszililészter-l-oxidot kapunk. Jellemző adatai a következők: PMR-spektruma (CDC13): 0,39 (s, 9H); 3,47; 3,95 (ABq, 2H, J 18,7 Hz); 4,31; 4,93 (ABq, 2H, J 10.5 Hz); 4,71 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,37 (dd, 1H, J 4.5 és 9,5 Hz); 7,2-8,0 (m, 6H). Infravörös spektruma (CHC13): 3410, 1806, 1712,1675, 1250, 1058, 843 cm'1. f) 0,29 g 7-benzamido-2-bróm-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid 10 ml toluollal készült szuszpenziójához 5 Torr nyomáson, szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 6 ml toluolban oldott 94 mg hexametildiszilazánt. A reakciókeveréket ezután további 1,5 óra hosszat ugyanilyen körülmények között keverjük, majd a toluolt 0,5 Torr nyomáson ledesztilláljuk. Sárgásbarna szilárd termék alakjában 0,31 g 7- -benzamido-2-bróm-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-trimetilszililészter-1 -oxidot kapunk. Jellemző adatai a következők: PMR (CDC13): 0,39 (s, 9H); 4,26; 4,84 (ABq, 2H, J 10 Hz); 5,39 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,72 (s, 1H); 6,46 (dd, 1H, J 4,5 és 9,5 Hz); 7,3-8,0 (m, 6H). Infravörös spektruma (CHC13): 3420, 1810, 1712, 1678, 1253, 1053, 1010,850 cm'1. 2. példa a) 30 g 7-formamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidnak ecetsav és diklórmetán 1 1 arányú, 1600 ml elegyével készült jéghideg oldatához 3 óra alatt részletekben hozzáadunk 27 g N-brómszukcinimidet, és közben a reakciókeveréket két, 150 wattos volfrám lámpával besugározzuk, összesen 4 óra hosszat tartó besugárzás után a reakciókeveréket vízzel háromszor, majd nátriumhidrogénkarbonát telített oldatával és végül újra vízzel mossuk. A szerves fázist aktívszénnel kezeljük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású kromatográfia segítségével elválasztjuk, és 4 : 1 arányú diklórmetán és aceton eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciók bepárlása után egyrészt 10,7 g 3-brómmetil-7-formamidq-3-cefém-4-karbonsav- terc-butilészter-l-oxidot kapunk a következő jellemzőkkel: PMR-spektruma (CDC13 + nyomnyi mennyiségű DMSO—D6): 1,54 (s, 9H); 3,78 (s, 2H); 4,38 és 4,65 (ABq, 2H, J 10 Hz); 4,90 (d, 1H, J 5 Hz); 5,99 (dd, 1H, J 5 és 9,5 Hz); 8,22 (d, 1H, J 9,5 Hz); 8,30 (s, 1H). Infravörös spektruma: 3310, 1785, 1720, 1690, 1520,1025 cm'1, másrészt 12,7 g 2-bróm-3-brómmetil-7-formamido-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilészter-1 -oxidot kapunk a következő jellemzőkkel: PMR-spektruma (CDC13 ♦ DMSO-D6): 300 MHz: 1,57 (s, 9H); 4,35; 4,38; 4,61; 4,65 (ABq, 2H, J 10,5 Hz); 5,35 (d, 1H, J 5 Hz); 5,90 (s, 1H); 6,14 (dd, 1H, J 5 és 9 Hz); 8,28 (s, 1H); 8,46 (d, 1H, J 9 Hz). Infravörös színképe: 3280, 1805, 1730, 1690, 1510,1060 cm'1. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
