181766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin előállítására
3 181766 4 A kapott D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint a következő lépésben m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk, a kapott közbenső terméket ecetsav-anhidrid és trietil-amin keverékével kezeljük, így állítjuk elő a megfelelő D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-7-ergolént. Az eljárást Stutz és Stadler eljárása alapján dolgoztuk ki (Tetrahedron Lett, 5095, 1973), akik hasonló reakciót hajtottak végre a megfelelő D-6-metil-számazékon. A 7,8 kettős kötés hidrogénnel végzett redukciója nehézfém katalizátor (például platina katalizátor) jelenlétében eredményezi a megfelelő D-6-n-propil-8-alfa-metoxi-karbonil-ergolint. Ezt a redukciós eljárást Stutz és munkatársai írták le (J. Med. Chem. 21, 754, 1978). A továbbiakban követve Stutz és munkatársainak ez utóbbi eljárását, a metoxi-karbonil-csoportot lítium-alumínium-hidriddel hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk. A hidroxi-metil-csoportot metán-szulfonil-kloriddal észterezzük, és a kapott mezilátot reagáltatjuk a metil-merkaptán nátrium-sójával, amint az a 4,166,182; 3,959,288; vagy 3,901,894 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban le van írva. Az így előállított 8-alfa-metil-merkapto-metil-származékot a szokásos módon izoláljuk savaddíciós sója formájában, például mint metánszulfonsavas, maleinsavas vagy hasonló sót. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa 10 g D-6-metil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint (metil-dihidro-lizergát) oldunk 300 ml diklórmetánban. 10 g brómciánt adunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A szerves réteget mossuk először híg vizes sósavval, hogy minden reagálatlanul maradt kiindulási anyagot eltávolítsunk, majd vízzel mossuk. A szerves réteget megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, így 10 g D-6-ciano-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint kapunk, olvadáspontja 205—206 °C. lOg-ot a fenti 6-ciano-ergolin-vegyületből, 50 g cinkport, 400 ml jégecetet és 80 ml vizet visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában 16,5 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután leszűijük, majd jégre öntjük. A hígított szűrletet 14 n vizes ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. A most már lúgos szürletet néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktokat egyesítjük, majd telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk és ezután szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után kapjuk a D-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint. A terméket további tisztítás nélkül 250 ml dimetil-formamidban (DMF) oldjuk. 7 g kálium-karbonátot adunk hozzá, majd 8,8 ml n-propil-jodidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten körülbelül 21 órán át kevertetjük, majd vízzel felhígítjuk. A hígított reakciókeveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kristályos maradékként D-6-n-pröpil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint kapunk. A kristályokat éter és hexán keverékével mossuk. Az 2 így kapott D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolin olvadáspontja körülbelül 206—208 °C; kitermelés: 5,6 g. 2. példa 3 g D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint oldunk 150 ml diklórmetánban és az oldatot -25 és -35 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 2 g m-klór-perbenzoesav 15 ml diklórmetános oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakciókeveréket a fent megadott hőfoktartományban kevertetjük 20 percig, miután 1,0 ml ecetsav-anhidridet és 6,9 ml trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott reakciókeveréket 90 percig -30 és + 5 °C közötti hőfoktartományban kevertetjük. Az így kapott reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktot telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradék D-6-n-propil-8-metoxi-karbonil-7-ergolént tartalmaz. A maradék kloroformos oldatát 150 g floriszilen kromatografáljuk, 0-1% metanolt tartalmazó kloroformot használva eluensként. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint D-6-n-propil-8-metoxi-karbonil-7- -ergolént tartalmaznak, egyesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk róluk. Körülbelül 700 mg anyagot kapunk így, mely bomlás közben körülbelül 193- -194 °C-on olvad. Az elemanalízis értékei: számított: C =73,52; H =7,14; N = 9,03; talált: C = 73,58; H = 6,85; N = 8,93. 3. példa Körülbelül 420 mg D-6-n-propil-8-metoxi-karbonil-7-ergolént oldunk 50 ml 1:2 arányú DMF/jégecet oldószer-keverékben. Az oldatot Adams berendezésben körülbelül 42,4 kPa hidrogén-nyomáson, 0,5 g platinaoxid katalizátor felett hidrogénezzük. Miután az elméleti mennyiségű hidrogén elnyelődött, a hidrogénező keveréket leszűijük és a szűrletet jégre öntjük. A vizes'keveréket 14 n vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott lúgos keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után kapott maradékban vékonyréteg-kromatográfiásan két fő foltot lehet kimutatni, a két reakcióterméket, a 8-béta- és a 8-alfa-izomereket. A maradék éteres oldatát 30 g floriszilon kromatografáljuk, étert használva eluensként. Az első frakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint tartalmazta mindkét fő foltot, de a 2—6. frakciók csak egyfoltos anyagot tartalmaznak. Az első frakciót preparatív vékonyréteg-kromatográfiának vetjük alá, étert használva futtatószerként, és a vékonyréteg-kromatográfiásan D-6-n-propil-8-alfa-metoxi-karbonil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
