181766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin előállítására
5 181766 6 oldószert ledesztilláljuk róla. Ez az anyag lassabban mozog a preparatív lemezen, és egy gyorsabban mozgó rétegből való elválasztás után a 2-6. frakciókkal egyesítjük. Az egyesített frakciókról ledesztillálva az oldószert, kapjuk a D-6-n-propil-8-alfa-metoxi-karbonil-ergolint, melyből a következő elemanalízis eredményeket kaptuk: Az elemanalízis értékei: számított: C =73,05; H =7,74; N = 8,97; talált: C =72,80; H =7,81; N = 8,72. 4. példa 2 grammot a 3. példa eljárásával előállított, D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolin és 8-alfa izomeije keverékéből feloldunk 125 ml tetrahidro-furánban (THF). 2 gramm lítium-alurnínium-hidridet adunk hozzá részletekben, és a kapott keveréket visszafolyó hűtő alatt 1,5 óráig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és a felesleges lítium-alumínium-hidridet etilacetát hozzáadásával elbontjuk. 10% vizes nátrium-hidroxidot adunk ezután az eiegyhez, hogy a jelenlevő szerves fémvegyületeket elbontsuk, majd a kapott keveréket tovább hígítjuk vízzel. A lúgos vizes keveréket néhányszor kloroform-izopropanol 4 : 1 arányú oldószer-keverékkel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, mossuk, telített, vizes nátrium-kloriddal, majd szárítjuk. A kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata alapján két anyagot lehet kimutatni: a D-6-n-propil-8-alfa-hidroxi-metil-ergolint és ennek 8-béta izomeijét. A maradék kloroformos oldatát 35 g floriszilen kromatografáljuk, 2-4% metanolt tartalmazó kloroformot használva eluensként. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos anyagot tartalmaznak, egyesítjük. 870 mg, 174-176 °C olvadáspontú D-6-n-propil-8-béta-hidroxi-metil-ergolint kapunk, ha a vékonyréteg-kromatográfiásán ezt az anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A többi frakciót, melyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a másik komponenst tartalmazzák, egyesítjük és éter-hexán oldószer-keverékből való átkristályosítás után 110 mg 134—135 °C olvadáspontú D-6-n-propil-8-alfa-hidroxi-metil-ergolint kapunk. 5. példa Körülbelül 0,5 g D-6-n-propil-8-alfa-hidroxi-metil-ergolint oldunk 20 ml piridinben, 0,5 ml metán-szulfonsav-kloridot adunk hozzá, majd a kapott keveréket körülbelül 90 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket ezután 10% vizes ammónium-hidroxiddal hígítjuk. A lúgos réteget etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Fő komponensként D-6-n-propil-8-alfa- meziloxi-metil-ergolint tartalmaz. A maradék kloroformos oldatát 30 g floriszilen kromatografáljuk, kloroformot használva eluensként. A vékonyréteg-kromatográfiásan D-6-n-propil-8-alfa-meziloxi-metil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk az egyesített frakciókról. A kapott maradékot átkristályosítva 500 mg, körülbelül 95 °C olvadáspontú D-6-n-propil-8-alfa-meziloxi-metil-ergolint kapunk. Az elemanalízis értékei: számított: C =62,96; H =7,23; N = 7,73; S =8,85; talált: C =62,82; H =7,24; N = 8,00; S =8,81. 6. példa Oldatot készítünk 470 mg D-6-n-propü-8-alfa-meziloxi-metil-ergolinból és 10 ml DMF-ből. Ezt az oldatot lassan hozzáadjuk metil-merkaptán nátriumsója oldatához, mely 1 ml metil-merkaptán és 520 mg nátriumhidroxid 25 ml DMF-ben oldásával készült. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 4,5 órán át kevertetjük. A reakciókeverék alikvot része vékonyréteg-kromatográfiásan a kiindulási anyagnál alacsonyabb Rf értékkel futó, egyetlen foltot mutat. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a vizes keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat elválasztjuk, majd egyesítjük, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A kapott maradékot éterben oldjuk, és az éteres oldatot floriszilen szűrjük keresztül. A metánszulfonsavas só előállításához a maradékot 25 ml forró metanolban oldjuk. Ekvivalens mennyiségű metánszulfonsavat tartalmazó metanolos oldatot adunk hozzá, majd az oldatot lehűtjük. A keveréket ezután éterrel hígítjuk, és a metánszulfonsavas só kicsapódik. 200 mg D-6-n-propil-8-alfa-metil- merkapto-metil-ergolin-metán-szulfonátot kapunk, amely 206—208 °C-on, bomlás közben olvad. Egy második frakciót is kapunk, kitermelés = 220 mg. A találmány szerinti vegyületek hasznosságára a Parkinson szindróma kezelésében bizonyíték, hogy 6-hidroxi-dopamin-sérült patkányokat használó vizsgáló eljárásban befolyásolja a forgási viselkedést. Ebben a vizsgálatban a migro-neostriatal-sérült patkányokat használunk, melyeket Ungerstedt és Arbuthnott eljárása szerint állítunk elő (Brain. Res., 24, 485, 1970). A dopamin antagonista aktivitással rendelkező anyag hatására a patkányok sérüléssel ellentétes oldalra fordulnak. Egy lappangási szakasz után - amely vegyületenként változik - a fordulatokat 15 percig számoljuk. A D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin-metán-szulfonát 0,1 mg/kg intraperitoneáiis dózisban sérült patkányonként átlagosan 98 fordulást okozott, 0,05 mg/kg dózisban pedig 90 fordulást. A patkányok 100%-a mutatott fordulást mindkét dózisnál. A találmány szerinti vegyületek hasznosak mint prolaktin inhibitorok is, és mint ilyeneket, nem megfelelő laktáció esetében is lehet használni, mint szülés után szoptatásnál és tejcsorgásnál. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
