181761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos alakú 3-hidroxi-cefémkarbonsav-szolvátok előállítására
3 181'61 4-cefem-4-karboxilát- és a megfelelő szulfoxid kristályos ecetsav-, propionsav-, metilénklorid- és metanol-szolvátjainak az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. E szolvátok előállítása lehetővé teszi a 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3- hidroxi-3-cefem-4-karboxilát és 1-oxidja könnyű elkülönítését és tisztítását. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3- -cefem- 4-karboxilát-szolvátok előállítására, ahol n értéke 1 vagy 0; és X CHjCOOH, CH3CH2COOH vagy CH3OH akkor, ha n értéke l,és X CH3COOH, CH3CH2COOH, CH3OH vagy 1/2 CH2C12 akkor, ha n értéke 0. Az ecetsav-szolvátok, amelyek az előnyös képviselőit alkotják a találmány szerinti eljárással előállítható szolvátoknak, 1 mólegyenértéknyi ecetsavat tartalmaznak minden mól 3-hidroxicefem-vegyületre. Ezeket a szolvátokat egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy ecetsavat adunk 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot vagy ennek 1-oxidját tartalmazó oldatokhoz. Természetesen az oldatban levő 3-hidroxicefem koncentrációjától és az alkalmazott oldószertől függően, az ecetsavszolvát spontán kikristályosodik vagy kristályosodásra bírható hagyományos kristályosítási módszerekkel, így az oldat hőmérsékletének a csökkentésével, antiszolvens adagolásával vagy a kívánt szolvát-kristályokkal való beoltással, valamint e kristályosítási módszerek kombinációinak a használatával. A kristályos ecetsav-szolvátokat szűréssel különítjük el. Azok az oldószerek, amelyekből az ecetsav-szolvátok kikristályosíthatók, általában olyan szerves oldószerek, amelyekben a 3-hidroxicefem(szulfoxid) oldható. Alkalmas oldószerek a halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, kloroform, etiléndiklorid és az 1,1,2-triklóretán; a ciklusos éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán; és az amidok, így a dimetilformamid vagy a dimetilacetamid. Más változat szerint az ecetsavszolvátok elkülöníthetők magából az ecetsavból is. Antiszolvensek az ecetsav-szolvátoknak vízzel nem elegyedő oldatokból való kikristályosításához a rövidszénláncú alifás szénhidrogének, így a pentán, hexán, ciklohexán vagy a „petroléterek”. Víz előnyösen használható ecetsav-szolvátoknak vízzel elegyedő oldószerekből, így dimetilformamidból vagy ecetsavból való kikristályosításánál. Azok az oldatok, amelyekből az ecetsav-szolvátokat elkülönítjük, azok a reakcióelegyek lehetnek, amelyekben a 3-hidroxicefem(szulfoxid)-vegyületet készítettük, vagy ilyen oldatokat úgy állítunk elő, hogy a 3-hidroxi-3-cefem (szulfoxid)-vegyületet — szokásosan nem-tiszta állapotban — oldjuk a kívánt oldószerben tisztítás végett és az ecetsav-szolvátot kikristályosítjuk. A 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-1 - oxid-ecetsavszolvát, amely ecetsav/víz-elegyből kristályosodik ki, 138—140°C-on olvad. A találmány szerinti eljárással előállítható propionsavszolvátokat az ecetsav-szolvátokra leírt módon készítjük, kristályosítjuk és különítjük el azzal az eltéréssel, hogy természetesen az ecetsavat propionsavval helyettesítjük. A 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-propionsavszol- 2 vát, amely metilénklorid/propionsav-elegyből kristályosodik ki, 89—91 °C-on olvad, míg a megfelelő 3-hidroxicefemszulfoxid-propionsavszolvát — dimetilformamid(víz)propionsavelegyből — 149—150 °C-on olvad. A találmány szerinti eljárással előállítható metilénkloridszolvát 5 mólegyenértéknyi metilénkloridot tartalmaz minden mól 3-hidroxi-3-cefemészterre. Ezt úgy állítjuk elő, hogy antiszolvenst, így hexánt, adunk a 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát metilénkloridos oldataihoz, ezt követően a zavarosodási pontra hűtjük és adott esetben beoltjuk az oldatot. A fent leírt szolvátok mindegyikére jellemző, hogy a vákuumszárítás még emelt hőmérsékleten (30-50 °C) sem vezet a szolvát elbomlására. Amennyiben azonban a szolvátokat olvadáspontjukra melegítjük, elvesztik a kötött oldószert. A 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid-metanolszolvát 1 mólegyenértéknyi metanolt tartalmaz, minden mól 3-hidroxicefem-szulfoxidra. Ezt úgy készítjük, hogy a 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4- -karboxilát-l-oxíd-ecetsavszolvátot vagy propionsavszolvátot egyszerűen 2-3 óra hosszat szuszpendáljuk metanolban szobahőmérsékleten. Ez a metanolszolvát „gyengébb” szolvát, mint a megfelelő ecetsavvagy propionsavszolvátok. így a metanolszolvát 30-50 °C-on való és 12-24 óráig tartó vákuumszárításnál vízmentes, nem-szolvatált 3-hidroxicefem-szulfoxidot ad. így a nem-tiszta 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3- hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-l-oxidot először kristályosítással tisztítjuk ecetsavvagy propionsav-szolvátként, a metanolszolvátot elkészítjük oly módon, hogy az ecetsavszolvátot metanollal szuszpendáljuk és a metanolszolvátot vákuumban vízmentes, nem-szolvatált 3-hidroxicefem-szulfoxiddá szárítjuk. A 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot és ennek 1-oxidját a 4 044 002 és a 4 060 688 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban megadott módon állíthatjuk elő. A 4 079 181, a 3 917 587, a 3 925 372 és a 3 917 588 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban e vegyületek további előállítását és antibiotikus hatású vegyületekké való átalakítását ismertetik. A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. 1. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3--cefem-4-karboxilátmetilénklorid-szolvát 150 mg (298,7 mmól) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid 1500 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 75 ml (705 mmól) amilént, majd 54 ml (729 mmól) acetilbromidot csepegtetünk hozzá 10 perc leforgása alatt és a hőmérsékletet 20-25 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 35 percig szobahőmérsékleten tartjuk, utána (2 x 1250 ml) vízzel és (1250 ml) konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
