181761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos alakú 3-hidroxi-cefémkarbonsav-szolvátok előállítására
5 181761 6 szárítjuk és vákuumban 400 ml-re betöményítjük. A maradékhoz 800 ml hexánt csepegtetünk. Az elegyet beoltjuk, ekkor a hexánhozzáadás folyamán zavarossá lesz. Az elegyet 30 perc elteltével szűrjük és a kivált kristályos szilárd anyagot 500 ml 2 : 1 arányú hexán/metilénklorideleggyel mossuk, majd 40 °C-on csökkentett nyomáson éjszakán át szárítjuk. Ily módon 135,1 mg cím szerinti terméket kapunk. Op. 75 °C (bomlik). nmr (DMSO d-6) 53,56 (ABq, 2), 4,66 (s,2), 5,24 (d, 1, J = 4 Hz), 5,43 (s, 2), 5,45 (q, 1, J = 4 és 8 Hz), 5,77 (s, 1, 1/2 CH2C12), 7,0-8,4 (ArH) és 9,07 (d, 1, J = 8 Hz). Analízis C22,5H20N3O8SCl képletre 5 10 15 Számított: Talált: C = 51,19; Cl = 6,72; O = 24,24; C =51,15; Cl = 6,46; D =24,20; H =3,82; N =7,96; S =6,07% H =3,88; N =8,15; S =6,04% 2. példa 4’-nitrobenziI-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3--cefem-4-karboxilátecetsavszolvát ( A ) 4 ’ - n itrobenzil-7-fenoxiace tamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid 15 mg-jának az ozono- 30 líziséből származó 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid 135 ml metilénkloriddal készített oldatához 15 °C-on hozzáadunk 8,8 ml amilént és 6,1 ml acetilbromidot. Az elegyhez 2 óra múlva további 1,86 ml amilént és 35 1,3 ml acetilbromidot adunk, majd 1 óra és ismét 2 óra elteltével 25 ml propilénkarbonátot adunk a reakcióelegyhez a 3-hidroxi-szulfoxid oldhatóságának a növelése érdekében. A reakcióelegyet 30-35 °C-ra melegítjük és utána a fűtést megszüntetjük, 6 óra 40 hosszat szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd (4 x 500 ml) vízzel mossuk és vákuumban 55 mg súlyra bepároljuk. A kapott termékhez 75 ml ecetsavat adunk és ekkor a cím szerinti vegyület kristályosodik ki a reakcióelegyből. A kristályos terméket 45 szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk, így 6,93 mg terméket kapunk. Op. 116-118°C. A szárított termék mágneses magrezonancia spektruma azonos az ismert nem-szolvatált anyag 50 spektrumával azzal az eltéréssel, hogy 1 egyenértéknyi ecetsav van jelen (nmr integráció). (B) Egy más kísérlet során nem-szolvatált 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot készítünk hab formájában. 4,0 g megfelelő 55 szulfoxid foszfortrikloriddal való redukció útján. A terméket 25 ml ecetsavban oldjuk, ekkor 1,44 mg ecetsavszolvát kristályosodik ki az ecetsavas oldatból. (C) 7,52 mg (5 mmól) 3-hidroxicefem-szulfoxíd 60 75 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 4,33 mg (16,5 mmól) trifenilfoszfínt és 2,34 ml (33 mmól) acetilkloridot. Az elegyet körülbelül 4 óra hosszat visszafolyatás közben (41 °C) melegítjük. Az elegyet ezután (5 x 50 ml) 65 vízzel és (25 ml) konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 22 mg szirupot kapunk. A termék kristályosítására irányuló kísérlet mindaddig nem sikerült, ameddig az oldatot 2 ml ecetsavval nem kezeltük. Az elegyet ezután 30 ml 3:1 arányú hexán/metilénklorid-eleggyel hígítjuk, szűrjük és a kiszűrt anyagot szárítjuk, így 6,30 mg cím szerinti ecetsavszolvátot kapunk. Op. 111 — 115 °C. 3. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karboxilát-1 -oxid-ecetsavszolvát 400 mg nem tiszta 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3- cefem-4-karboxilát-l-oxidot feloldunk 1000 ml dimetilformamidban. A sötét oldatot 30 perc múlva 4 mg Darco-val kezeljük és utána Hyflo-n át szűrjük az oldhatatlan részek eltávolítása érdekében. A szűrletet 1200 ml ecetsavval hígítjuk és beoltjuk. A termék 15 perc múlva kezd kristályosodni. Ezután 1200 ml vizet csepegtetünk az elegyhez. A víz hozzáadását 30 perc alatt befejezzük, a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, előbb 500 ml 1:1 arányú víz/ecetsav-eleggyel és utána 500 ml vízzel mossuk, majd éjszakán át 40 °C-on levegőn szárítjuk. Kitermelés: 373,6 mg. nmr (DMSO d-6) 61,97 (s. 3, CH3COOH), 4,09 (bs, 2), 4,78 (bs, 2), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz), 5,53 (bs, 2), 6,0 (q, 1, J = 5 és 10 Hz), és 6,9-8,4 ArH). Analízis C24H23N30nS képletre Számítolt: C =51,34; H =4,13; N = 7,48; O =5,71% Talált: C =50,83; H =4,12; N = 7.17; 0 =5,23% 4. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3--cefem-4-karboxilát-l-oxid-metanolszolvát (A) 100 ml metanolhoz hozzáadunk 10 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem4- -karboxilát-l-oxid-ecetsavszolvátot. Az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána 30 percig jégben hűtjük és szűrjük. A kristályos terméket hideg metanollal mossuk és szárítjuk, így 7,85 mg terméket kapunk, amely 87-88 X-on meglágyul és utána megszilárdul, mielőtt 118-120 °C-on ismét olvad. Az nmr spektrum azt mutatja, hogy a termék 1 egyenértéknyi metanolt tartalmaz. (B) 4’-nitrobenzil-7 -fenoxiace tamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karboxilát- 1-oxid-ecetsavszolvátot (amelyet a megfelelő 3-metiléncefam-szulfoxid ozonolíziséből kapunk metilénkloridban, ahol ecetsav/víz-elegyet használtunk a kristályosodás előmozdítására 150 ml metanolban szuszpendálunk és az oldatot beoltjuk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az átkristályosított szilárd anyag finomabb, mint az 3
