181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
9 181746 10 R” 1—10 szénatomos egyenes, vagy 3—10 szénatomos olyan elágazó láncú alkilcsoportot jelent, melyben az OH-csoporthoz kapcsolódó szénatom terciertől eltérő konfigurációjú, vagy melyben R” az alkil-részben 1—3 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportot jelent - nagy fölöslegével krómtrioxid, alkalmas szerves oldószer, valamint ecetsavanhidrid, és sav jelenlétében -60 °C és . —30 °C közötti, előnyösen —50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd a reakcióelegy pH értékét 8-10-re állítjuk be, és a kapott, a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső terméket adott esetben tisztítjuk, majd kinyerj ük. Az oxidációs módszert közelebbről az 1-9. példákban ismertetjük. Oxidációs úton legjobb kitermeléssel az N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-származékok állíthatók elő, tehát ezek tekinthetők az „átéterezési” eljárás legelőnyösebb kiindulási anyagának. Megjegyezzük azonban, hogy az „átéterezés” teljesen reverzibilis, tehát bármely (II) általános képletű vegyületből bármely (I) általános képletű vegyület előállítható és viszont. Ennek bizonyítására a következő típus-kísérleteket végeztük: metoxi-metil ^ ^lliloxi-metil-»- heptoxi-metil ^ etoxi-metil metoxi-metil ^heptoxi-metil metoxi-metil=^etoxi-metil metoxi-metil^benzi-oxi-metil-* -►heptoxi-metil metoxi-metil^iklohexil-oxi-metiH-Hieptoxi-metil metoxi-metil^izopropoxi-metiH-►heptoxi-metil metoxi-metil ^izobutoxi-metil. A kiindulási (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű alkohol nagy fölöslegével reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületekben R’ és a (III) általános képletű vegyületekben R” definíciója azzal a megszorítással azonos, hogy egy adott reagens-pár esetében R’ és R” mindig különböző. A (III) általános képletű alkoholt célszerűen a (II) általános képletű vegyületre számolt 30—50 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben végezzük. Oldószerként pl. éter-típusú oldószereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, vagy klórozott szénhidrogéneket, mint amilyen pl. a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, vagy benzolt, vagy benzol-homológot (toluol, xilol), vagy egyéb oldószereket, mint például etil-acetátot, acetont vagy dimetil-formamidot, vagy magát a reagensként alkalmazott (III) általános képletű alkoholt alkalmazhatunk. A felsorolt oldószerek legelőnyösebb képviselői a klórozott szénhidrogének, melyeket vízmentes formában alkalmazunk. A reakciót sav jelenlétében pH 3-5 közötti értéken végezzük. A pH beállításhoz elsősorban ásványi savakat, mint pl. sósavat, kénsavat, vagy valamely Lewis-savat, mint pl. bórtrifluorid-dietiléterátot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékletet a választott oldószer fagy- és forráspontját figyelembe véve választjuk meg, általában -60 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció lezajlása után a reakcióelegy pH értékét 7—8-ra állítjuk be pl. ammóniumhidroxid-oldattal, vagy előnyösen szilárd káliumkarbonáttal. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki és kívánt esetben kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszenei tisztítjuk. A kromatografálást részlegesen dezaktivált alumínium-oxid, vagy finomszemcsés szilikagél adszorbensen végezzük. A találmány szerinti eljárást közelebbről a 10—19 példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. Az oxidációs úton is előállítható kiindulási anyagok előállításmódját az 1-9. példákban ismertetjük. 1. példa N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 1,0 g (1,1 mmól) vinblasztin-szulfátot 240 ml alkohol-mentes abszolút diklór-metán, 8,0 ml metanol és 25 ml jégecet elegyében oldunk, majd az oldatot -55 °C-ra hűtjük. 0,5 g (5,0 mmól) krómtrioxid 40 ml ecetsav-anhidriddel készült —55 °C-ra hűtött oldatát erőteljes keverés közben, száraz nitrogén áramban 5 perc alatt a vinblasztin-oldathoz csepegtetjük. Eközben a reakcióelegy hőfoka nem emelkedhet -50 °C fölé. Az oxidációs reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: DC-Alufolien Kieselgel 60 F2S4, Art 5554; futtatóelegy: dietiléter-etanol-benzol-dietilamin 10 :0,5 :0,5 :0,5 arányú elegye). Az oxidáció általában 20—30 perc alatt lejátszódik. Ezután a reakcióelegyhez 190 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és 200 g jég keverékét adjuk, miközben a hűtést fenntartjuk. A hőmérséklet -55 °C-ról 0°Cés +10°C közé emelkedik. Ekkor a külső hűtést megszüntetjük, és az oldatot, melynek pH értéke 8,5—9, 10 percig erőteljesen keveijük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot először négyszer 25 ml 1 :1 hígítású vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 30 ml vízzel mossuk, és végül a szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szüljük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk; 0,85 g nyers terméket kapunk, melyből 0,3 g-ot II—III aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon diklór-metános oldatban kromatografálunk. 6 m!-es diklór-metános eluátum-frakciókat szedünk, melyeket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (adszorbens: DC-Alufolien Kieselgel 60 Fj f4, Art 5554; oldószer: diklór-metán és metanol 5 :0,4 arányú elegye, detektálás: jódgőzzel, vagy 254 nm ultraibolyafénnyel) vizsgáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
