181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
n 181746 12 Az azonos alkaloidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és külön-külön bepároljuk. A célvegyületet a 6—25. frakciók tartalmazzák. Kitermelés: 64% cím szerinti vegyület, mely kromatográfiásan egységes. Op.: 205-210 °C (etanol). [a]p° = +23° (c = 1, kloroform). 1H-NMR (CDCI3, 100 MHz): 59,05 (s, 1H, C16-OH), 8,05 (s, 1H, >Na,H), 7,35 (s, 1H, C12-H), 7,13—7,26 (m, 3H, C9-Ch-H), 6,68 (s, 1H, C9-H), 6,33 (s, 1H, C12-H), 5,84 (d, 1H, C14-H), 5,37 (s, 1H, C17-H), 5,28 (d, 1H, C1S-H), 4,42 (2H,>Na-CH2-0-), 4,18 (s, 1H, C2-H), 3,97 (s, 3H,.C16-C02CH3), 3,77 (s, 3H, Cu-OCHj), 3,62 (s, (3H, C16-C02CH3), 3,26 (s, 3H, -OCH3), 2,73 (s, 1H, C2i-H), 2,09 (s, 3H, OCOCH3), 0,8—0,96 (2t, 6H, C18-H3, Clg-H3). MS m/e: 840 (M+ 100%), 810, 809, 781, 751, 681, 651, 650, 601, 499, 355 , 282, 243, 241, 154, 149. 2. példa N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztin 0,5 g (0,55 mmól) vinblasztin-szulfátot 120 ml absz. diklórmetánban, 3,7 ml izobutanol és 12,5 ml jégecet elegyében oldunk, és az oldatot -55 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz -55 °C-ra hűtött, 40 ml ecetsav-anhidridben oldott 0,25 g (2,5 mmól) krómtrioxidot adagolunk, és az első példában leírtakkal analóg módon a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: DC-Plastikfolien Kieselgel 60 F254, Art 5735, oldószer: éter-etanol-benzol-dietilamin 10:0,5:0,5:0,5 arányú elegye). A reakció 140 perc alatt lezajlik. A reakcióelegyet az első példában megadott módon feldolgozva 0,65% nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan, Kieselgel 60 (Art 9385) adszorbensen diklór-metánban oldva tisztítunk. A kifejlesztést és az eluálást diklór-metánnal végezzük 10 ml-es frakciókban. Az első 330 ml eluátum alkaloidot nem tartalmaz. Ezután az eluálást 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal folytatjuk és az ezt követően kapott első 90 ml eluátum tartalmazza a célvegyületet, melyet az eluátum bepárlásával nyerünk ki. Kitermelés: 169 mg (35%) cím szerinti vegyidet. Op.: 215—218 °C (aceton-éter). IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1730 (C02CH3), 1605, 1220/cm (OAc). ‘H-NMR (CDC13, 100 MHz): 6 8,1/s, 1H, NajH), 7,5 (m, 1H, C12.-H), 7,05—7,2 (m, 3H, CV-CH.-H), 6,70 (s, 1H, C9-H), 6,36 (s, 1H, C12-H), 5,87 (d, 1H, C14-H), 5,37 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, C,j-H),4,75,4,15 (2H, JAB 10 Hz,2rNa-CH2-0-), 4,0 (s, 1H, C2-H), 3,78, 3.75 (2s, 6H, C02CH3), 3,63 (s, 3H, Cu-OCH3), 2.75 (s, 1H, C21H), 2,1 (s, 3H, OCOCH3), 0,95-0,70 (12H, CH3-csoportok). MS m/e: 882 (M+, 100%), 864, 851, 823, 810, 779, 751, 723, 651, 650, 514, 355, 346, 329, 154. N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin Mindenben a második példa szerint járunk el kivéve hogy reagensként 3,7 ml izobutanol helyett, 3,7 ml* 1-heptanolt alkalmazunk; a reakcióidő körülbelül 90 perc. A reakcióelegy feldolgozásával 4 g nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan Kieselgel 60 (Art 9385) adszorbensen 30 ml diklór-metánban oldva tisztítunk. A kifejlesztés és az eluálás diklór-metánnal történik. 10 ml-es eluátum-frakciókat gyűjtünk, melyek közül az első 300 ml alkaloidot nem tartalmaz. Ezután az eluálásl 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal folytatjuk és az így kapott első 120 ml tartalmazza a célterméket. Kitermelés: 21% cím szerinti vegyület. Op.: 200—205 °C (aceton-éter). IR(KBr): 3450 (OH.NH), 1740 (C02CH3), 1610, 1220/cm (OAc). ‘H-NMR (CDC13) 100 MHz): S 8,07 (s, 1H, rN.3), 7,52 (m, 1H, C12,-H), 7,2-7,02 (m, 3H, C9Ci 1,—H), 6,70 (s, 1H, C9-H), 6,35 (s, 1H, C12-H), 5,85 (dd, 1H, C14-H), 5,39 (s, 1H, Ci7-H), 5,30 (d, 1H, C1S-H), 4,75, 4,15 (2H, JXB 10 Hz, rN»-CH2-0-), 4,0 (s, 1H, C2-H), 3,80, 3,75 (2s, 6H, C02CH3), 3,65 (s, 3H, Cu-OCH3), 2,75 (s, 1H, C2i-H), 2,10 (s, 1H, OCOCH3), 0,7-1,0 (3t, 9H, CH3-csoportok). MS m/e: 924 (M\ 100%), 906, 893, 865, 822, 810, 765, 751, 737, 651, 650, 649, 469, 455, 355, 282, 154, 135, 122. 3. példa 4. példa N-dezmetü-N-(benziloxi-metil)-vinblasztin Mindenben a másódik példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 3,7 ml izobutanol helyett 4,3 ml benzil-alkoholt alkalmazunk. 45 perc reakcióidő után 4 ml olajos konzisztenciájú nyers terméket kapunk, melyet préparai ív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (adszorbens: Kieselgel PF2s4+366, oldószer-elegy: 100 ml diklór-metán és 8 ml metanol elegye) izolálunk. Kitermelés: 75 mg (15%) cím szerinti vegyület. Op.: 215—218 °C (metilénklorid-éter). [a]p4 = +40° (c = 1, kloroform). IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1740 (C02CH3), 1610, 1230/cm (OAc). 'H-NMR (CDC13, 100 MHz): 63,07 (s, 1H,Na,H), 7,52 (m, 1H, Ci2.-H), 7,2-7,08 (m, 3H, C9.-Cn.-H, 3H, aromás), 6,75 (s, 1H, C9-H), 6,20 (s, 1H, C12-H), 5,85 (dd, 1H, Cl4-H), 5,41 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, C15-H), 4,80 4,20 (2H, JAB 10Hz, rNa-CH2 -0-), 4,40 (s, 2H, benzil-CH2), 4,00 (s, 1H, C2-H), 3,70, 3,68 (2s, 6H, C02CH3), 3,63 (s, 3H, Cn-OCH3), 2,75 (s, 1H, C21 -H), 1,0—0,70 (2t, 6H, CH3-csoportok). MS m/e: 916 (M+, 100%), 885, 857, 822, 810, 796, 779, 757, 751, 737, 651, 650, 649, 514, 355, 346, 329, 282, 154, 135. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
