181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
7 181746 8 Táblázat folytatása Dózis Átl élettartam (nap) Kezelt Vegyület mg/kg ip kezelt kontroll (kontroll) Toxicitás N-dezmetfl-N-(alliloxi-metil)-vinblasztin 8x0,4 15,0 10,3 145 8 X 4,0 21,0 10,3 200 nem észleltek 8 x 8,0 20,5 9$ 207 N-dezmetil-N-(ciklohexil-oxi-metil)-vinblasztin 8 x 0,4 13,1 10,3 127 8x4,0 18,8 10,3 181 nem észleltek 8x8,0 19,3 9,9 197 N-dezmetil-N-(etoxi-metil)-8x2,0 20,3 10,5 193-vinblasztin 8x4,0 18,5 11,1 167 nem észleltek 8x 8,0 20,5 9,9 208 *Az állatok tumormentesen elhullottak. Saját tenyészetünkből származó Swiss-H/Riop 2'S outbred egerek 10-es csoportjaiba 5 • 106 ascites tumorsejtet transzplantáltunk ip. A transzplantációt követő 24.órában kezdtük a kezelést, és a vegyüieteket naponta adtuk összesen öt alkalommal. A kontroll csoport átlagos élettartama 15,7 nap volt. A vegyületek hatása jelentős élettartam-meghoszszabbodásban nyilvánul meg, mint azt a következő táblázat mutatja. Vegyület Dózis mg/kg ip. A 30. napon él Tumormentes a 25. napon a 30. napon N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-VLB 5 x 6,0 10/10 7/10 3/10 N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-VLB 5x4,0 10/10 10/10 7/10 N-dezmetü-N-(alliloxi-metil)-VLB 5x4,0 10/10 10/10 6/10 N-dezmetil-N-(ciklohexil-oxi-metil-VLB 5x4,0 10/10 5/10 3/10 Az új vegyületek tumorgátló hatása P388 és NK/Ly törzseken 4-8 mg/kg/nap dózisben kifejezett, és az ismert diindol-alkaloidokéval egyenértékű. Ugyanakkor lényegesen kevésbé toxikusait, mint az 50 ismert hasonló szerkezetű vegyületek. Humán célra a vegyületek elsősorban intravénásán, vagy infúzióban alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) 55 általános képletű vegyöleteket „átéterezési” eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű vegyületet, célszerűen valamely, oxidációs úton jó kitermeléssel előállítható (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Oxidációs úton a (II) általános képletű vegyületek azon képviselői állíthatók elő, amelyekben R4 í-térállású hidroxil-, és R3 a-térállású etilcsoportot, vagy R4 hidrogénatomot és R3 0-térállású etilcsoportot, R” 1-10 szénatomos egyenes, vagy 3-10 szénatomos olyan elágazó láncú alkilcsoportot jelent, melyben a2 — Na—CH2—0- csoporthoz kapcsolódó szénatom terciertől eltérő konfigurációjú, vagy az alkil-részben 1—3 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportot jelent. _ A fentiekben definiált, a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső vegyületek oxidációs úton a következőképpen állíthatók elő: 60 Egy (IV) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját- ebben a képletben R3 és R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű — egy a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső oly alkohol, 65 melyben 4
