181745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin- és leurozidin-származékok előállítására
11 181745 tografáló oszlopot 230 g Brockmann II—III aktivitású alumínium-oxidból és benzolból alakítjuk ki. A nyersterméket 20 ml 8:2 arányú benzol-kloroform elegyben oldjuk, és az oszlopra rétegezzük. Az eluálást azonos arányú benzol-kloroform eleggyel (körülbelül 8 liter) végezzük és 100ml-es eluátum-frakciókat fogunk fel. Az azonos anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, (adszorbens: szilikagél; futtató elegy: benzol-etanol-dietilamin-dietiléter 5 :5 :5 :100 arányú elegye), 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet 6 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 1,5 g cím szerinti vegyidet. A fizikai állandók megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 6. példa N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-vinblasztin Az ötödik példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként metanol helyett 4,5 ml propanolt alkalmazunk. Kitermelés: 0,6 g cím szerinti vegyidet. Op.: 200-210 °C (etanol). tó0 = +31,2° (c = 1, kloroform). ‘H-NMR (CDCI3, 100 MHz):, 5 9,05, (s, 1H, C16-OH), 8,06 (s, 1H, N„H), 7,34 (m, 1H, C12-H), 7,34-7,12 (m, 3H, C9.-C! !<-H), 6,68 (s, 1H, C9-H), 6,35 (s, 1H, Cu-H), 5,84 (dd, 1H, Cm—H), 5,36 (s, 1H, C17-H), 5,28 (d, 1H, C1S-H), 4,75 4,15 (2H, JAB 10 Hz,=Na-CH2- -0-), 4,18 (s, 1H, C2-H), 3,78 (s, 3H, C02CH3), 3,75 (s, 3H, Cu-OCHs), 3,62 (s, 3H, C02CH3), 2,73 (s, 1H, C21-H), 2,09 (s, 3H, OCOCH3), 0,65—0,94 (m, 9H, CH3-csoportok). 7. példa N-dezmetü-N-(metoxi-metil)-vinblasztin Az első példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként vinblasztin-szulfát helyett vinblasztin-dihidrokloridot alkalmazunk. Kitermelés: 28%. Fizikai állandók megegyeznek az első példában megadottakkal . 8. példa N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklórmetán helyett alkoholmentes kloroformot, diklór-etánt vagy acetont alkalmazunk. Kitermelés: 4C -50% cím szerinti vegyidet (az alkalmazott oldószertől függően változik a kitermelés). Fizikai állandók megegyeznek az 1. példában megadottal. N-dezmetd-N-(metoxi-metU)-20 ’ -dezoxi-leurozidin 60 mg (0,067 mmól) 20’-dezoxi-le'jrozidin-szulfátot — melyet 3’,4’-anhidro-vinblasztin katalitikus (Pd/C, metanol) hidrogénezésével és azt követő szulfát-só képzéssel állítottunk elő) 20 ml absz. diklór-metán, 1,5 ml jégecet és 0,5 ml metanol elegyében oldunk. Az oldatot —55 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 30 mg (0,3 mmól) krómtrioxid 3,5 ml ecetsav-anhidriddel készült és -55 °C-ra lehűtött oldatát. A reakció —55 °C-on 60 perc alatt lejátszódik. Ezután a reakcióelegyhez 12 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és 12 g jég keverékét adjuk, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist háromszor 10 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist kétszer 10 ml 1 :1 arányban hígított vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd kétszer 5 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist szárítás után bepároljuk; 48 mg nyersterméket nyerünk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (adszorbens: szilikagél i 0,040-0,063 mm, Merck, Art. 9385; oldószer: CH2C12, majd MeOH-CH2Cl2 elegye). 18 mg (32%) cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 185-190 °C (bomlik). IR (KBr): 3400 (NH), 1720 (C02CH3), 1610, 1230/cm (OAc). 1H-NMR(CDC13): 57,95 (s, 1H, Na,'-H), 7,54 (m, 1H, C12,-H), 7,2-7,1 (m, 3H, C9r-CU^H), 6,56 (s, 1H, C9-H), 6,11 (s, 1H, C12-H), 5,87 (dd, 1H, Cm-H), 5,46 (s, 1H, C17—H), 5,37 (d, 1H, Cls-H), 4,72, 4,15 (2H, >Na-CH2-0-), 3,80, 3,75, 3,61 (9H, C02CH3, Cu-OCH3), 2,11 (s, 1H, OCOCH3), 1,0-0,6 (6H, CH3-csoportok). [a]D= +50° (c = 1, kloroform). 12 9. példa Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új vegyületek előállítására — az (I) általános képletben R4 jS-térállású hidroxd-, és R3 a-térállású etilcsoportot, vagy R4 hidrogénatomot és R3 ű-térállású etücsoportot, R” etütől eltérő 1-10 szénatomos egyenes, vagy 3—10 szénatomos olyan elágazó láncú alkdcsoportot jelent, melyben az 2: Na-CH2-0-csoporthoz kapcsolódó szénatom terciertől eltérő konfigurációjú, vagy az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó fenil-alkü-csoportot jelent -azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — ebben a képletben R3 és R4 a már megadott jelentésű - egy (III) általános képletű alkohol — a (III) általános képletben R” a már megadott jelentésű — 50-150-szeres moláris fölöslegével krómtrioxid, szerves oldószer, valamint ecetsav-anhidrid, és sav jelenlétében —60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —50 °C és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
