181739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új digoxin-származékok előállítására
3 181739 4 nagyobb biztonságot nyújtanak. Erősebb lipofiltulajdonsággal rendelkeznek a digoxinnál, illetve a megfelelő digoxin-származéknál, így jobban szívódnak fel, és végül terápiás spektrumuk szélesebb, ami az emelkedő dózisú hatóanyag injekciós adagolásakor a 5 lapos dózis/hatás-görbéből adódik. A találmány szerinti vegyületek hatását a 12-dehidro-digoxin-oximnak (1. példa; BM 62.192) és a 12-dehidro-digoxin-O-metil-oximnak (7. példa; BM 62.211) a szívelégtelenség ellen hatásos gyógyszer- 10 ként ismert digoxinnál való összehasonlításával határozzuk meg a következő vizsgálati eljárással: Pozitív inotrop és kardiotoxikus hatást macskákon vizsgálunk, amelyeknél pentobarbitallal idézünk elő szívelégtelenséget. 10 perces időközönként emel- 15 kedő dózisokat injiciáltunk úgy, hogy az összes dózis mindig \J2 faktorral nőjjön. A gyógyászatilag értékelhető, pozitív inotrop hatására ismérvként a maximális nyomásnövekedési sebesség 1,5 illetve 3,0 mmHg/sec-mal való növekedése szolgál (DE,5 és 20 DE3 0). A két értékből alkotott hányad szolgál mértékül a dózis-hatás vonalak meredekségére. A kardiotoxicitás mértékeként az a dózis szolgál, amelynél az ingerületvezetés első zavarai fellépnek. Az arritmia kezdetének időpontját az EKG alapján 25 állapítjuk meg, és interpolációval számítjuk ki az ehhez tartozó dózist. Az ezen kardiotoxikus dózisból és a DEl s értékből számított hányados szolgál a terápiás szélesség mértékeként. Amint az 1. táblázatban látható eredmények 30 mutatják, a találmány szerinti termékek terápiás spektruma szélesebb, mint a digoxiné. A BM 62.211 számú vegyület esetében a dózis-hatás görbe is laposabb, mint a digoxinnál, ami szintén a hatás jobb, fokozatos eloszthatóságára és ezáltal a gyógyászat 35 során a könnyebb kezelhetőségre utal. A farmakokitenikai vizsgálatokat éber macskákon végeztük. Az anyagokat 3H-jelzett formában intravénásán injiciáltuk. A plazma radoaktivitásának meghatározására implantált katéteren át 48 órán kérész- 40 tül vettünk vérmintákat. A vizeletet 14 napon át gyűjtöttük. Az eliminációs állandót a plazma-koncentráció csökkenéséből és a vizeletben kiválasztott mennyiségből számítottuk. A gyógyászatilag értékelhető paraméterek középértékeit a 2. táblázatban állítottuk össze/. Minél kisebb egy anyag összes kiválasztódásának értéke, annál kisebb a napi dózis, ami ahhoz szükséges, hogy bizonyos plazma-koncentráció fenntartható legyen. A 2. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az eljárás szerinti termékek összkiválasztódása meglehetősen csekély. A BM 62.192 esetében a digoxin dózisának kereken 45%-a, a BM 62.211 esetében a digoxin dózisának 13%-a szükséges azonos plazma-koncentrációk eléréséhez. A kezelés irányíthatósága szempontjából az elimináció sebessége fontos. Embereken a digoxin eliminációs állandója kereken 0,015/óra, ami egyezik a macskáknál kapott eredményekkel. Biológiai szempontból az eliminációs állandó az összes kiválasztástól és a megoszlási térfogattól függ. összes kiválasztás Eliminációs állandó =----------------------------megoszlási térfogat. A csekély megoszlási térfogat következtében a BM 62.211 eliminációs állandója a csekély összes kiválasztás ellenére körülbelül ugyanolyan nagy, mint a digoxiné, a BM 62.192-é viszont nagyobb. Ez igazolja, hogy az eljárás termékeinek gyógyászati hatása legalább olyan jól irányítható, mint a digoxiné, ha a szélesebb hatásspektrumtól eltekintünk. További előny a kisebb kiválasztási hányados a vizeletben. A digoxin-mérgezések mindenekelőtt csökkent vesefunkciójú betegeknél fordulnak elő. Mivel az eljárás termékei nagyobbrészt extrarenálisan eliminálódnak, ez a veszély kisebb. A BM 62.192 és BM 62.211 jelű vegyület injekcióinak pozitív inotrop és kardiotoxikus hatásai összehasonlítva a digoxinéval, pentobarbitallal előidézett szívelégtelenségben szenvedő macskákon. A = kezdeti dózis mg/kg-ban; az összes dózis növelése \f~2 faktorral 10 perces időközönként. Anyag DE, >5 mg/kg DE3j0 mg/kg DE3j0 DE1)S Aritmia mg/kg Aritmia DE,,S Digoxin 0,120 0,253 2,28 0,330 2,75 BM 62.192 0,105 0,236 1,98 0,510 4,85 BM 62.211 0,334 0,817 3,56 1,37 4,10 A találmány szerinti I általános képletű új vegyületek folyékony vagy szilárd formában enterálisan 55 vagy parenteralisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizálószereket, oldásközvetítőket és pufferokat tartalmazza. Ilyenféle adalékok például a tartarát- és át- 60 rát-puffer, etanol, komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozók például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, 65 talkum, finomdiszperz kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikolok); szájon át való alkalmazásra megfelelő készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az adagolás különböző faktoroktól, például az alkalmazási módtól, fajtól, kortól és/vagy az egyéni állapottól függhet. A naponta beadandó dózis szájon át való alkalmazása esetén körülbelül 0,05—1,0 mg egy körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnek. 2
