181739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új digoxin-származékok előállítására

181739

5 6

2 táblázat

A BM 62.192 és BM 62.211 kinetikájának összehasonlítása a digoxinéval, éber macskákon intravénás injekciók alkalmazásával:

Digoxin

BM

62.192

BM

62.211

Dózis Mg/kg

30

100

100

Megoszlási térfogat liter/kg

13,3

2,74

1,47

Eliminációs konstans óra'* 1

0,01214

0,0258

0,0143

Vesén át való kiválasztás ml/kg • perc

1,24

0,32

0,12

összes kiválasztás ml/kg • perc

2,68

1,19

0,35

Kiválasztás vizeletben a dózis %-a

42,8

30

31

A következő példákban a találmány szerinti új vegyületek előállítását részletesen szemléltetjük.

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok körülményei és az alkalmazott rövidítések magyarázatai:

Réteg:

DC-Fertigplatte Merck, Kieselgel 60/F254.

I. oldószerelegy:

Xilol : metil-etil-keton (2:3) + 5% formamid. Impregnálás 20% formamidot tartalmazó etanollal.

II. oldószerelegy^

Kloroform : metil-etil-keton (1 : 3).

Kimutatás:

Triklór-ecetsav/klóramin reagenssel.

Fluoreszcencia hosszúhullámú (X = 360 nm) ultraibolyajenyben.

Rd:

A digoxin elmozdulási távolságára vonatkoztatott R-értéket jelenti.

(Például:

12-dehidro-digoxin-oxim elmozdulása

digoxin elmozdulása

Rdd:

a megfelelő digoxin-származék elmozdulási távolságára vonatkoztatott R-értéket jelenti.

(Például:

12-dehidro-/3-metil-digoxin-oxim elmozdulása

d-metil-digoxin elmozdulása

1. példa

12-Dehidro-digoxin-oxim

3 g 12-dehidro-digoxint oldunk 60 ml vízmentes piridin és 60 ml vízmentes etanol elegyében, és 600 mg hidroxilamin-hidroklorid hozzáadása után a reakcióelegyet 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána 1,2 liter vízzel hígítjuk, 6 x 0,1 térfogatnyi kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázisokat 2 n kénsavoldattal, nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és

vákuumban bepároljuk. A maradék kloroform/dietil- 20 -éter/petroléter elegyből végzett kristályosítása után

2,5 g 12-dehidro-digoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 172—176 °C.

Vékc nyrétegkromatográfiás eredmények :

25 I. oldószerben: RD = 2,0.

II. oldószerben: RD = 1,28.

2. példa 30

12-Dehidro-a-metil-digoxin-oxim.

lg 12-dehidro-a-metil-digoxint oldunk 10 ml vízmentes piridinben és 20 ml vízmentes etanolban, 35 és 500 mg hidroxilamin-hidroklorid hozzáadása után 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az 1. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk.

A nyersterméket formamiddal impregnált cellulózoszlopon ciklohexán : etil-acetát (2 : 3) eleggyel 40 eluálva tisztítjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból kloroform/dietil-éter/petroléter elegyből végzett kristályosítás után 460 mg 12-dehidro-a-metil-digoxin-oximot kapunk.

Olvadáspont: 162-166 °C.

45 Vékonyrétegkromatográfiás eredmények:

I. oldószerben: RD = 2,79; RDD = 1,33.

II. oldószerben: RD = 1,96; RDD = 1,23.

50

3. példa

12-Dehidro-jS-metil-digoxin-oxim.

55 3 g 12-dehidro-ß-metil-digoxint oldunk 60 ml

vízmentes piridinben és 60 ml vízmentes etanolban, utána hozzáadunk 600 mg hidroxilamin-hidrokloridot, és az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A nyersterméket formamiddal impreg- 60 nált cellulózoszlopon ciklohexán : etil-acetát (1 :1) oldójzereleggyel kromatografálva tisztítjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból kloroform/dietil-éter'petroléter elegyből történő átkristályosítás után

2,2 g 12-dheidro-d-metil-digoxin-oximot kapunk.

65 Olvadáspont: 151-154 °C.

3