181714. lajstromszámú szabadalom • Elárás új 6béta, 7béta, 15,16-dimetilén-1,4-audrosztadién-3-on-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181714 Bejelentés napja: 1980. V. 30. (1372/80) Nemzetközi ostályozás: ffif Uniós elsőbbsége: 1979. V. 31. (P 29 22 500.1 sz.) Német Szövetségi Köztársaság NSZO3 : C 07 J 53/00, C 07 J 21/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983.1. 28. Megjelent: 1985. IV. 30. ( Szabadalmi Ta'r. • _ ^ Feltalálók: Szabadalmas: prof. dr. Wiechert Rudolf vegyész, Bittier Dieter vegyész, dr. Prezewowsky Klaus Schering Aktiengesellschaft, vegyész, dr. Kerb Ulrich vegyész, dr. Casals-Stenzel Jorge vegyész, prof. dr. Lo- Nyugat-Berlin és Bergkamen, utóbbi a sert Wolfgang vegyész, Nyugat-Berlin Német Szövetségi Köztársaság-ban Eljárás új 60,70;15,16-dimetilén-l,4-androsztadién-3-on-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű — mely képletben a 15,16-helyzetű metiléncsoport a- vagy 0-helyzetű lehet, E jelentése II, III vagy IV képletű csoport — 5 60 ,70; 15,16-dimetilén-1,4-androsztadién-3-on-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulaj- 10 donságokkal rendelkeznek. Többek között aldoszteron-antagonista típusú diuretikumok, vagyis a dezoxikortikoszteron nátrium és kálium kiválasztására gyakorolt hatását megfordítják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása aHoll- 15 mann-féle teszt-modellben [G. Hollmann és munkatársai: „Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen”, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 247. köt., 419. oldal (1964); P. Marx: „Renale Wirkungen des d-Aldosterons und 20 seines Antagonisten Spironolactons”, Diss. Med. Fak. FU Berlin (1966)] meglepetésszerűen nagyobbnak mutatkozik, mint az ismert spironolaktoné. A találmány szerinti. eljárás abban áll, hogy a 25 megfelelő 60,70;15,16-dimetilén-4-androsztén-3-onba a A1 -kettőskötést bevezetjük, majd kívánt esetben a laktongyűrűt felhasítjuk. A A1-kettőskötés bevezetését önmagában ismert módon, kémiai úton valósítjuk meg. 1,2-Dehidrogé- 30 181714 2 nézésre alkalmas kémiai dehidrogénezőszer például a szeléndioxid, a 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon, kloranil. talliumtriacetát vagy ólomtetraacetát. Az î ,2-dehidrogénezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az 1,2-dihidro-szteroidot valamely alkalmas oldószerben, valamely dehidrogénezőszerrel hosszabb időn át melegítjük. Alkalmas oldószer például a dioxán, terc-butanol, tetrahidrofurán, toluol, benzol, illetve ezek elegyei. A reakció néhány óra múlva befejeződik. Ajánlatos a reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiásan követni. A reakcióelegyet akkor dolgozzuk fel, ha a kiindulási anyag teljes mennyisége reakcióba lépett. A laktongyűrű kívánt esetben ezt követő felnyitását szintén önmagában ismert módon végezzük. E célból a laktont híg káliumhidroxiddal melegítjük, amikor is a 3-helyzetben szteroidcsoporttal szubsztituált propionsav káliumsója képződik. A reakció befejezése után a reakcióelegyet a szokásos módszerekkel, így kicsapással, extrakcióval, átkristályosítással és/vagy kromatografálással dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 60,70; 15,16-dimetilén-4-androsztén- [ 17 (0 -1’) -spiro-5’]-perhidrofurán-2’,3-diont a 174 983 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A megfeleld káliumsó ebből a vegyületből a laktongyűrű alkoholos kálium-hidroxiddal végzett felhasítái
