181714. lajstromszámú szabadalom • Elárás új 6béta, 7béta, 15,16-dimetilén-1,4-audrosztadién-3-on-származékok előállítására
3 181714 4 sával állítható elő a 3. példa szerint végrehajtott reakcióval. A hidroxipropil kiindulási anyag előállítását pedig a 179 345 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a galenika önmagában ismert módszereivel orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok adagolási dózisa embereknél 10-200- mg/nap. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa 500 mg 60,70,’160,1 60-dimetilén-4-androsztén-[ 17- (0-l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’3-diont 7,5 ml dioxánban 500 mg 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 330 mg 250,5-252 °C olvadáspontú 60,70;150,160-dimetilén-l,4-androsztadién-[17(0-1’) -spiro-5’]-perhidrofurán-2’3-diont kapunk. UV: ^24s = 12 000, £2 s6 = 9950. 2. példa 300 mg 60,70; 15a, 16a-dimetilén-4-androsztén-[ 17- (0-l’)-spiro-5’j perhidrofurán-2’3-diont 15 ml terc-butanolban 90 mg szeléndioxiddal és 0,5 ml ecetsavval 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverünk. További 90 mg szeléndioxidot adunk hozzá, és további 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Szárazra végzett bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 120 mg 60,70;15a, 16a-dimetilén-1,4-androsztadién-[17(0-l’)- spiro-5’]-perhidrofurán-2’,3-diont kapunk. UV: 45 =11 800, e2SS =9800. 3. példa 500 mg 60,70;150,160-dimetilén-l,4-androsztadién- [ 17(0-1 ’)-spiro-5’)-perhidrofurán-2’,3-dionhoz 5 ml izopropanolban 1,37 ml IN metanolos káliumhidroxidot adunk, és 1 órán át visszafolyató hűtő mellett melegítjük. Lehűtés után 30 ml abszolút étert adunk hozzá, és 1 órán át jégfürdőben keverjük. A kikristályosodott csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és megszárítjuk. 510 mg 3-( 170-hidroxi - -60,70; 150,160-dimetilén-3-oxo-l ,4-androsztadién-17a-il)-propionsav-káliumsót kapunk. UV: e245 = 11 500, e286 =9600. 300 mg 170-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-60,70; 150,160-dimetilén-4- androsztén-3-ont 9 ml dioxánban 300 mg 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet éténél hígítjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Amorf anyagként 120 mg 170-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-propil)-60,70;l 50,160-dimetilén-l,4-androsztadién-3-ont kapunk. UV: 6244 = 11 500, ejus = 9600. 4 példa Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű - amely képletben a 15,16-helyzetben levő metiléncsoport a- vagy 0-helyzetű lehet és E jelentése II, III vagy IV képletű csoport - 60,70;15,16-dimetilén-l,4-androsztadién-3-on-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 60,70,15,16-dimetilén-4-androsztén-3-onba a A1 -helyzetű kettőskötést kémiai úton, előnyösen szeléndioxiddal vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal végzett dehidrogénezéssel bevezetjük, majd kívánt esetben a laktongyűrűt egy lúgos kémhatású káliumvegyülettel felhasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1,2-dehidrogénezést szeléndioxiddal végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1,2-dehidrogénezést 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal végezzük. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 60,70;150,160- dimetilén-l,4-androsztadién-[l 7(0-1 ’)-spiro-5’]-perhidrofurán-2’,3-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 60,70;150,160-dimetilén-4-androsztén-[ 17(0-1’)- spiro-5 ’]-perhidrofurán•2’,3-diont dehidrogénezünk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 60,70;15a,16a-dimetilén-l,4-androsztadién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]-perhidrofurán-2’,3-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 60,70;15a,16a-di - metilén-4-androsztén-[17(0-l’)-spiro-5’]-perhidrofurán-2’,3-diont dehidrogénezünk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(170-hidroxi-60,70;150,160- dimetilén-3-oxo-1,4-androsztadién-17a-il)-propionsav-káliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy 60,70;150,160-dimetilén-4-androszten-[ 17(0-1’)- spiro-5’]-perhidrofurán-2’,3-diont dehidrogénezünk és a kapott 60,70;150,160-dimetilén- 1,4-androsztadién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’}-perhidrofurán-2’,3-diont kálium-hidroxiddal hasítjuk. 7. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 170-hidroxi-17a-(3- hidroxi-propil)•60,70;150,160-dimetilén-l ,4-androsztadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 170-hidroxi-17a( 3 -hidroxi-propil)-60,70;l 50,160-diinetilén-4-androsztén-3-ont dehidrogénezünk. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
