181712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'-dezoxi-5-fluor-uridin előállításra
5 181712 6 szűrletet vákuumban 35 “C-on bepároljuk, a maradékot 2000 ml hexánnal hígítjuk és kovasavgéloszlopra (5 x 80 cm) visszük fel és 4000 ml hexánnal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot vákuum-desztilládónak vetjük alá. 510 g (90%) metil(5-dezoxi-2,3,0-izopropilidén)- D-ribofuranozidot kapunk. Fp.: 72-75 °C/10-12 Hgrnrn, n^0 = 1,4340 1«]d5 » = -96 ° (c = 0,34 kloroform). 282 g metil-(5-dezoxi-2,3,0-izopropüidén)-D-ribofuranozid, 162 ml 1 n sósav és 3860 ml víz elegyét keverés közben 2 órán át 110°C-on melegítjük. Az elegyet jegesvízbe öntve 16—20 °C-ra hűtjük és 1000 ml AmberliteR IR-45 (OH' forma) anioncserélőgyanta hozzáadásával semlegesítjük. Az elegyet 30 percen át keverjük (pH = 6). Az ioncserélőgyantát leszűrjük és 2000 ml vízzel mossuk. A vizes oldatokat vákuumban 40—45 °C-on bepároljuk és az olajos maradékot 3000 ml piridin jelenlétében ledesztilláljuk. A kapott nyers 5-dezoxi-D-ribózt (202 g) 3000 ml piridinben oldjuk és 720 g ecetsavanhidriddel acetilezzük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban 400—500 ml-re bepároljuk és keverés közben 2000 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A vizes oldatot kétszer 1000 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot kétszer 1000 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szirupszerű maradékot 2000-2000 ml toluol hozzáadása közben kétszer bepároljuk, a maradékot 1000 ml éterben felvesszük és 10 g aktív szénnel 15 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot 500 ml éterrel mossuk, majd az éteres fázist bepároljuk és vákuum-desztillációval tisztítjuk, (fp.: 96- -102 °C) 0,1-0,3 Hgmm). Anomer-keverék alakjában 210 g (75%) 5-dezoxi-l,2,3-tri-0-acetil-D-ribofuranozidot kapunk. A keverékből izolált kristályos 0-anomer 66—67 °C-on olvad. 305 g frissen desztillált 5-dezoxi-l,2,3-tri-0-acetil-D-ribofuranozid (anomer-keverék) 3000 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 165 g 5-fluor-uracilból és 620 ml hexametil-diszilazánból frissen előállított 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracü és 1000 ml metilénldorid oldatával elegyítjük. A reakciót jéghűtés és erős keverés közben 230 ml trimetilszilil-trifluormetánszulfonát és 250 ml metilén-klorid jelenlétében végezzük el. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 3000 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 30 percen át keverjük' és háromszor 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az , extraktumokat háromszor 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 500—600 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot 500 ml hexánnal elegyítjük és az oldatot szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt bepároljuk. A kapott kristályos terméket 900 ml etilacetát és 900 ml hexán 0 °C-ra hűtött elegyével mossuk és 500 ml etilacetáttal 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 250 g tiszta l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)-5-fluor-uracUt kapunk. Op.: 176-177 °C. B) 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítása l-(5-dezoxi-2,3-di-0-acetil-(3-D-ribofuranozil)-5-fluor - -uracilból 860 g l-(5-dezoxi-2,3-di-0-acetil-ß-D-ribofuranozil)- -5-fluoruracil 16 liter metanollal képezett oldatához 42 g nátriumból és 2000 ml metanolból frissen készített nátrium-metilátot adunk. A reakcióban keletkező metil-acetátot a reakcióelegy többszöri bepárlásával eltávolítjuk. A reakcióelegyet 1000 ml, metanollal frissen mosott AmberliteR IRC-120 (H4,-forma) kationcserélőgyanta hozzáadásával semlegesítjük. Az ioncserélőgyanta eltávolítása után a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk és a kristályosán kiváló végterméket 1000 ml metanol és 1000 ml etilacetát 0°C-ra hűtött elegyével mossuk. Az anyalúgok feldolgozása után összesen 680 g (97%) tiszta 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 192-193 °C,'[aßs = +139 ° (c = 0,9, metanol). 2. példa 100 g metil-(5-dezoxi-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozid 500 ml metanolból képezett oldatát 500 ml 0,1 n kénsavval elegyítjük és vízfürdőn viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás úton már nem mutatható ki. A reakcióelegyet keverés közben báriumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük (pH 6-7), majd zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanol és 100 ml benzol elegyében kétszer felvesszük, majd ismét bepároljuk, végül 500 ml vízmentes piridin és 400 ml ecetsavanhidrid elegyében felvesszük. Az elegyet 20—22°C-on 24 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, kétszer 200 ml toluolban felvesszük, ismét bepároljuk és a maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot kétszer 150 ml In kénsavval és 100 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárgás, olajos anyag alakjában 130 g nyers metil-(5-dezoxi-2,3-di-0-acetil)-D-ribofuranozidot kapunk, melyet vákuumban ledesztillálunk, fp.: 78-79 °C/0,3 Hgmm; nfc0 = 1,4371-1,4380. 8,1 g frissen desztillált metil-(5-dezoxi-2,3-di-0- -acetil)-D-ribofuranozid és 81 ml metilén-klorid oldatához 5,2 g 5-fluor-uracilból és 20 ml hexametil-diszilizánból előállított, metilénkloridos oldatot (30 ml) adunk. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük és keverés közben 7 ml trimetilszilil-trifluormetán-szulf nát u 8 ni met m-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szu^ahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml telített vizes nátrium-b^rogén-karbonát oldatba öntjük, 30 percen át keverjük és az elegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, melegítés nélkül vákuumban 60 ml-re bepároljuk és 60 ml hexán hozzáadása után a fenti körülmények között bepároljuk. A maradékot 4 ótán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kristályo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
