181712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'-dezoxi-5-fluor-uridin előállításra
3 181712 4 A (II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 5-dezoxi-l,2,3-triÖ-acil-D-ribofuranozidot vagy egy 5-dezoxi-2,3-di-0-acil-l-0-metil-D-ribofuranozidot az anomer-keverék alakjában a (IV) képletű 2,4-bisz-(trimetil-szihl)-5-íluor-uradllal reagáltatjuk megfelelő katalizátor (előnyösen trimetil-szilil-trifluormetánszulfonát vagy óntetraklorid) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen jéghűtés közben, iners szerves oldószerben, majd a reakcióelegyből a kívánt 0-anomert izoláljuk. Ez a szétválasztás a (II) általános képletű 2,3-di-O-acetil-vegyület esetében különösen egyszerűen és gyakorlatilag kvantitatíve elvégezhető, a 0-anomer ugyanis forró etilacetátban nagyon nehezen oldódik. A (III) általános képletű 5-dezoxi-l,2,3-tri-0-adl-D-ribofuianozidokat az (V) képletű metil-(5-dezoxi-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidból oly módon állíthatjuk elő, hogy az utóbbi vegyületet vizes ásványi savval ismert módon történő hidrolízissel 5-dezcxi-D-ribózzá alakítjuk, melyet ugyancsak ismert módon acilezünk, előnyösen acetilezünk (pl. ecetsavanhidriddel piridinben). A tisztítást desztillálóval vagy — előnyösen — alumíniumoxidon vagy kovasavgélen végezhetjük el. A (III) általános képletű 5-dezoxi-2,3-di-O-acil-1 -O-metil-D-ribofuranozidokat ugyancsak az (V) képletű vegyületből állíthatjuk elő az izopropilidéncsoport szelektív lehasításával (pl. híg savval, pl. 0,01 n sósavval történő 10 perces kezeléssel), majd azt követő acilezéssel (pl. ecetsavanhidriddel piridinben). A (II) általános képletű vegyületeket az (V) képletű vegyületből oly módon is előállíthatjuk, hogy utóbbi vegyületet önmagában ismert módon az izopropilidéncsoport szelektív lehasításával, majd azt követő acilezéssel metil-5-(5-dezoxi-2,3-di-0-acil)-D-ribofuranoziddá alakítjuk, majd a kapott terméket a fentiekben leírt módon 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5- -fluor-uracillal hozzuk reakcióba. A (II) általános képletű vegyületek ezzel a módszerrel viszonylag gyengébb kitermeléssel állíthatók elő. Az (V) képletű vegyületet az ismert (VII) képletű metil-2,3-0-izopropilidén-D-ribofuranozidból önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az eljárás során az 5-hidroxil-csoportot brómatomra cseréljük le [(VI) képletű vegyület], majd a brómatomot reduktív úton eltávolítjuk. A fenti két lépés közül az első reakciót új módszenei végezzük el. E szerint a metil-2,3-0-izopropilidén- D-ribofuranozidot szobahőmérsékleten metilén-kloridban trifenil-foszfin jelenlétében brómmal kezeljük. A fenti módon magas kitermeléssel egyszerű módszerrel nagyon tiszta termékei kapunk; az eljárást azonban a víz szigorú kizárása mellett kell elvégeznünk. A kapott (VI) képletű új metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidot könnyen a megfelelő (V) képletű 5-dezoxi-vegyületté alakíthatjuk. A reakciót katalitikus hidrogénezéssel protikus oldószerben (pl. valamely alkanolban, előnyösen metanolban) nemesfémkatalizátor (pl. palládium, adott esetben iners hordozóra, mint pl. szénre vagy bárium-szulfátra felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében végezhetjük el. A lúdrogénezést 0—60°C-os hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten - 1-5 atm. nyomás alatt - előnyösen atmoszférikus nyomáson — szervetlen vagy szerves bázis (pl. kálium-hidroxid vagy trietil-amia) jelenlétében végezhetjük el. Az (V) képletű vegyületet a (VII) képletű vegyületből kb. 90%-os kitermeléssel oly módon is előállíthatjuk, hogy utóbbi vegyületet az 5-helyzetben acilezzük (előnyösen acetilezzük), majd hexametil-foszforsavtriamidban kevés (kb. 5%) víz jelenlétében védőgáz (pl. argon) alatt néhány órán át besugározzuk, előnyösen nagynyomású higanygőzlámpával. A képleteket a Reakciósémán tüntetjük fel. A reakciósémából látható, hogy az 5’-dezoxi-5- -fluor-uridint a 2’- és 3’-helyzetben védőcsoportként acilcsoportokat tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből kiindulva kb. 97%-os kitermeléssel állítjuk elő. Ezzel szemben a 4 071 680 számú Amerikai Egyesült Áílamok-beli szabadalmi leírás szerint védőcsoportként 2’,3’-ketál-csoportokat (pl. izopropilidén-csoportot) tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén mindössze kb. 60%-os kitermelés érhető el. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A) Kiindulási anyag előállítása 204,22 g metil-2,3-0-izopropilidén-D-ribofuranozid és 524,5 g trifenil-foszfin 7000 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 5-8 °C-ra hütjük és 60 perc alatt keverés közben 102 ml brómmal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán „át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután 50 ml metanolt adunk hozzá, majd négyszer 2000 ml vízzel, 2000 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét 2000 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban enyhe melegítés közben kb. 1000 ml-re bepároljuk. A betöményített oldatot 1000 ml hexánnal elegyítjük, a képződő kristályokat leszívatjuk és kétszer 300 ml hexánnal mossuk. Az egyesített oldatok bepárlása után kapott maradékot kétszer 1000 ml hexánnal extraháljuk, majd -kovasavgél-oszlopon (6 x 80 cm) kromatografáljuk és 1500 ml hexánnal eluáljuk. Az egyesített hexános oldatokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vákuum-desztilládónak vetjük alá. 226 g (85%) metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-Ö-izopropilidén)-D-ribofuranozidot kapunk. Fp.: 72-75 °C/0,6 Hgmm; nfc4 = 1,4712; [aß64 = = -237,6° (c= 1, kloroform). 802 g metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidot 7500 ml metanolban szobahőmérsékleten metanolos kálium-hidroxid (185 g kálium-hidroxid 3000 ml metanolban) és 50 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 15 órán át hidrogénezünk. A reacióelegyet leszűrjük, majd a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 O
