181712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'-dezoxi-5-fluor-uridin előállításra
MAGTAR népköztársaság SZABADALMI 181712 LEÍRÁS a Bejelentés napja: 1980. VI. 11. (1464/80) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : Svájd elsőbbsége: 1979. VI. 15. (5625/79) C 07 H 19/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XII. 28. Megjelent: 1985. IV. 30. f Szabadalmi Tár. lajdoní^^ Feltalálók: Szabadalmas: D’Sousa Richard vegyész Bázel, prof. dr. Kiss Joseph vegyész, Arlesheim, Svájc F. Hoffmann-La Roche Et Co. Aktiengesellschaft, Bázel, Svájc Eljárás 5’-dezoxi-5-fluór-undin előállítására 1 Találmányunk az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin új előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) képletű 5’-dezoxi-5-fluor-uridin nagyon jó citosztatikus ' aktivitással rendelkező ismert vegyület (lásd pl. 4 071 680 számú Amerikai Egyesült Álla- 5 mok-beli szabadalmi leírás), mely 5-fluor-uridinből kiindulva többlépéses szintézissel állítható elő; az 5’-hidroxil-csoport eltávolítása a megfelelő 5’-jód-vegyületen keresztül történik. Találmányunk tárgya új eljárás 5’-dezoxi-5-fluor- 10 -uridin előállítására, melynek segítségével a kívánt vegyületet nagyon jó kitermeléssel és egyszerűen kapjuk egy (II) általános képletű l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil-0- D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilban (mely képletben R jelentése adlcsoport) levő két acilcso- 15 port lehasításával. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 5-dezoxi-l,2,3- tri-O-adl-D-ribofuranozidot (mely képletben R jelentése adlcsoport és R’ jelentése metil- vagy adlcsoport) a (IV) képletű 20 bisz-0-(trimetil-szüil)-5-fluor-uracillal reagáltatunk. A (III) általános képletű vegyületeket D-ribózból illetve a D-ribózból könnyen előállítható (VII) képletű ismert metü-2,3-0-izopropilidén-D-ribofurozidból könnyen előállíthatjuk. 25 Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű l-(5-dezoxi-2r3-di-0- -acil-0-D-ribofuranozü)-5-fluor- uracilból (mely kép- 30 2 leiben R jelentése adlcsoport) az acilcsoportokat lehasítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban levő acilcsoportok a cukorkémiában védőcsoportként ismert bármely alifás vagy aromás savmaradékok lehetnek, előnyös a benzoil- és acetil-csoport. Az adlcsoport lehasítását önmagában ismert módon savas vagy alkálikus hidrolízissel gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel végezhetjük el. A reakciót pl. vizes vagy alkoholos közegben, valamely ásványi savval vagy erős szerves savval hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen alkoholos vízmentes közegben (pl. metanolban) valamely alkálifém-alkoholáttal (pl. nátrium-metiláttal) történő kezeléssel végezhetjük el (Zemplén-módszer). Az acilcsoportok le hasításának teljessé tétele céljából a képződő metil-acetátot folyamatosan vagy ismételt vákuum-desztilládóval el kell távolítani. Az acilcsoportok lehasítását továbbá erős szerves bázis (pl. egy trialkil-amin, mint pl. trietil-amin) segítségével, szerves oldószerben (előnyösen metanolban) vagy egy erősen bázikus ioncserélő gyanta (OH- forma) felhasználásával is elvégezhetjük. A reakcióelegy feldolgozása szokásos módszerekkel történhet. A reakcióelegyet előnyösen kationcserélő gyantával (H+) forma) történő kezeléssel semlegesíthetjük; ebből az oldatból az 5’-dezoxi-5- -fluor-uridint az ioncserélőgyanta eltávolítása, majd bepárlás után nagy tisztaságban magas kitermeléssel nyerhetjük ki. 181712
