181703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben nemoldódó vitaminok, szteroidok, lokálanasztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak előállítására
3 181703 4 Ismert jelenség, hogy ha a vizes cikloedextrin-oldatban olyan anyagot oldunk, amelynek molekulái legalább részben apolárosak, és átmérőjük, vagy valamely oldalláncúk átmérője nem nagyobb, mint a dklodextrin üreg átmérője, akkor a vízben rosszul hidratálódó apoláros molekularész arra törekszik, hogy az ugyancsak apoláros ciklodextrin üregbe helyeződjék bele. Az ily módon létrejött zárványkomplexekre többnyire jellemző az, hogy vízoldhatóságuk lényegesen kisebb, mint a ciklodextriné volt [Chemische Berichte, 90, 2561.-2573. (1957)]. Mivel a 0-áklodextrin vízoldhatósága szobahőmérsékleten mindössze 1,8 gj 100 ml, a 0-ciklodextrin vizes oldatából kicsapódik a kristályos szerkezetű zárványkomplex. Általában az ilyen zárványkomplexek vízoldhatósága olyan rossz, hogy injekciós készítmény nem is állítható elő belőlük. A ciklodextrinek per os alkalmazása nem jár toxikus jelenségekkel, de intraperitoneális, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálásuk vesekárosodást eredményezhet bizonyos esetekben [Amer. J. Pathol, 83, 367. (1976)]. Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a parciálisán metilezett 0-ciklodextrin a szubsztituálatlan 0-ciklodextrinnél csaknem két nagyságrenddel jobban oldódik vízben, és eközben a szubsztituálatlan /3-ciklodextrinhez hasonlóan zárványkomplex-képző sajátságokkal rendelkezik. A találmány szerinti megoldással a legkülönfélébb vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyület vizes oldatba vihető. így vizes oldatot készíthetünk a különböző zsírban oldódó vitaminokból, mint például az A-, a D-, az E- és a K-vitaminokból, a különféle szteránvázas hatónyagokból, mint például a hidrokortizonból, az 1,2-dehidro-hidrokortizonból, a bázis formájában vízoldhatatlan lokálanesztetikumokból, mint például a 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamidból, vagy a 2-[(dimetil-amino)-metil]-l-etil-ciklohexanol-benzoátból, a vízoldhatatlan prosztanoi dókból, mint például a PGFja-ból, a prosztaciklinből, a különféle egyéb farmakonokból. mint például az indometacinból [l-(p-klórbenzoil)-2- -metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavból], vagy az acetil-szalicilsavból. Az oldatba vihető hatóanyagokat kémiai szempontból nem korlátozza csak az, hogy rendelkezniük kell egy olyan apoláros molekula résszel, amelynek a mérete lehetővé teszi a dklodextrin üregbe való beépülést. Az oldásra felhasználható 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-ß-ciklodextrin meghatározáson minden olyan metilezett 0-ciklodextrint értünk, amelyben gyűrűnként átlagban 14 metilcsoport van. Ez lehet egynemű molekulákból álló, homogén anyag, amelyet a metilezési reakcióban nyert anyagkeverék frakcionálásával állíthatunk elő, de lehet egy olyan molekula keverék is, amely különböző mértékben metilezett ciklodextrin gyűrűkből áll úgy, hogy az átlagos szubsztitúciós fok 14 legyen. A metilcsoportok elhelyezkedhetnek egyenletes eloszlásban, azaz glükóz egységenként 2-2 metilcsoport, de úgy is, hogy a gyűrű metilezetlen, 1, 2 és 3 metilcsoporttal metilezett glükóz egységekből álljon. A továbbiakban, ha mást nem adunk meg, akkor a „di- 2 metil-dklodextrin” meghatározás olyan 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-0-ciklodextrint jelent, amelyben a metilcsoportok eloszlása nem egyenletes. Ilyen dimetil-ciklodextrint a /5-dklodextrin metilezésével lehet előállítani. A találmány szerinti oldatba vitel előnyösen úgy történik, hogy a dimetil-ciklodextrint alkalmasan megválasztott vízben, vagy például fiziológiás konyhasó- vagy szőlőcukor-oldatban feloldjuk, majd az oldatot kívánt esetben (például akkor, ha a biológiai aktivitással rendelkező anyag érzékeny az oxidádóra) oxigénmentesítjük, és keverés közben oldjuk benne az oldatba vinni kívánt anyagot. Az oldás történhet szobahőmérsékleten, vagy enyhén megemelt hőmérsékleten, például 35-50 °C-on. Magasabb hőmérsékletek általában nem előnyösek, mert ott az oldékonyság nem kielégítő. A hőmérséklet emelésével a dimetil-ciklodextrin és komplexei oldékonysága általában csökken. Az oldékonyságcsökkenés azonban reverzibilis, és az oldatból kivált kristályos csapadék az oldat lehűtésekor visszaoldódik. Ez a jelenség gyakran megfigyelhető az injekciós készítmények hősterilezésénél, azonban káros hatása nincs. A találmány szerinti eljárással készített vizes oldatok enterális, parenterális és topikális alkalmazásra szánt készítményekké formulázhatók. Az előbbiek előnyös képviselői például a kanalas orvosságok, cseppek. Parenterálisak az infúziós és injekdós oldatok. Topikális alkalmazásra a borogató és lemosó folyadékok és a gyógypakolások szolgálnak. Ezen gyógyászati készítmények előállítása az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító, stabilizáló, adott esetben íz és illat javító, pH és ozmózis nyomás beállító adalékok felhasználásával történik. Meglepő módon a találmány szerint készített oldatok bizonyos esetekben a hatóanyag hatásának időtartamát megnövelik. Ez különösen a lokálanesztetikumok esetében igen jelentős, mert így elkerülhető a sok mellékhatást kiváltó adrenalin alkalmazása. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 10 g heptakisz(2,6-di-0-metil):ű-ciklodextrint 22°C-on 100 ml vízben oldunk, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten addig adagolunk hozzá kisebb részletekben feloldani kívánt vízben nem oldható, vagy csak korlátozottan oldható, biológiai aktivitású szerves vegyületet, amíg az maradéktalanul feloldódik. Az utolsó, már fel nem oldódó adag után a keverést még 2 órán át folytatjuk. Ezután az oldatot megszűrjük és spektrofotometriásán meghatározzuk az oldatban levő biológiai aktivitással rendelkező anyag mennyiségét. Kontrollként vízzel is elvégezzük az oldási kísérletet. Az I. táblázat tartalmazza a mért oldékonyság értékeket g/100 ml dimenzióban, valamint az oldékonyság növekedésére jellemző Sj/Sj hányadost. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
