181702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenotiazin-származékok előállítására
7 181702 8 A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak alkalmazása ember- és állatgyógyászatban különböző betegségek leküzdésére, különös tekintettel a hipertónia különböző formáira, továbbá szív-, vese- vagy máj eredetű ödémák, hasvíz, izzadmányok, terhességi ödéma, folyadékvisszatartáson alapuló elhízás, menstruáció előtti és helyi ödémák, pl. thrombophlebitisnél létrejövő ödéma gyógyítására, és a húgyutakban bekövetkező kőképződés megelőzésére. Ilyen célra a találmány szerinti készítményeket az ismert, forgalomban levő, hasonló indikációjú készítmények (pl. triklórmetiazid vagy hidroklórtiazid) adagolásához hasonlóan adjuk be, előnyösen mintegy 1 és 100 mg, különösen 5 és 50 mg adagolási egységenként. A napi adag előnyösen mintegy 0,02 és 5 mg testsúlykilogrammonként. A speciális adag azonban minden egyes betegnél különböző faktoroktól függ, pl. az adott vegyület hatásosságától, a kezelendő beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozási szokásaitól, az adagolás idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációktól és a megbetegedés súlyosságától, amelyre a kezelés vonatkozik. Legelőnyösebb adagolási mód a szájon át való adagolás. A találmány szerinti eljárás megvalósítási módjait a következő példák szemléltetik. A példákban felsorolt (I) általános képletű vegyületek mindegyike igen alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés a következőt jelenti: A termékhez kívánt esetben vizet vagy hígított nátrium-hidroxidot adunk, szerves oldószerrel, pl. kloroformmal extraháljuk, leválasztjuk, a szerves extraktumot bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk a bázist vagy annak egy sóját. 1. példa 68 g (0,2 mól) 2-klór-10-(3-klór-propionil)-fenotiazin-5-oxid, melyet 2-klór-fenotiazin és 3-klór-propionil-klorid 12 óra hosszat benzolban történő forralása és a nyert 2-klór-10-(3-klór-propionil)-fenotiazin (o.p. 110-112 °C) hidrogén-peroxiddal való oxidációja útján állítunk elő, valamint 68 g (1 mól) imidazol keverékét 30 percig 110—115°C-on kevertetjük. Szokásos feldolgozás után nyerjük a 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5- -oxidot, olvadáspontja 148—149 “C, hidrokloridjának olvadáspontja 222-223 °C. 2. példa Az 1. példánál leírt módszer szerint eljárva 2-klór-10-(3-p-toluol-szulfonil-oxi-propionil)-fenotiazin és 2-metil-imidazol elegyéből kiindulva nyerjük a 2-klór-10-[ 3-(2-metil-1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazint. Hidrokloridjának olvadáspontja 258-259 °C. 4 Az 1. példánál leírt módszer szerint eljárva a megfelelő lO-(klór-aál)- vagy 10-(bróm-acü)-fenotiazin-származékokból és a megfelelő (III) képletű bázisból kiindulva nyerjük a következő vegyületeket: 3. 10-[3-(l -imidazilil)-propionil]-fenotiazin, o.p. 150-152 °C. 4. 2-fluor-10-[3-(l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 244- 246 °C. 5. 3-fluor-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 245- 247 °C. 6. 2-klór-10-(l-imidazolil-acetil)-fenotiazin, o.p. 215-217 °C. 7. 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-gropionil]-fenotiazin, o.p. 195-196 °C, hidrokloridjának olvadáspontja: 238-239 °C. (bomlás közben). 8. 2-klór-10-[3-(l-pirazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 157 °C. 9. 2-klór-10-[3-(l-benzimidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 232-233 °C. 10. 2-klór-10-[4-(l-imidazolil)-butiril]-fenotiazin, o.p. 102-104 °C. 11. 3-klór-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 232—234 °C (bomlás közben). 12. 2-bróm-10-[3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 228-230 °C. 13. 2-metil-10-[3-(l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 230 °C (bomlás közben). 14. 3-metil-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 228—231 °C (bomlás közben). 15. 2-trifluor-metÙ-10-( 1 -imdiazolil-acetil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 178-180 °C. 16. 2-trifluor-metil-10-[3-(l-imidazolil)-propionill-fenotiazin, olvadáspontja: 126-128 4C. 17. 2-cián-10-[3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 260-263 °C. 18. 2-metoxi-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 203-205 °C. 19. 3-metoxi- 10-[3-(l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, olvadáspont: 148-150 °C. 20. 2-acetil-10-[ 3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, o.p. 106-108 °C. 3-20. példa 21. példa 35,6 g 2-klór- 10-[3-(l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, 8,2 g Kieselgel, 8,2 g ml víz és 850 ml diklór-metán keverékéhez 10 °C-on 14 g szulfonil-dikloridnak 65 ml diklór-metánnal készült oldatát 1 óra alatt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 V
