181702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenotiazin-származékok előállítására
181702 6 adottak közül egy vagy több alkalmazható. Alkalmas oldószerek továbbá a halogénezett szénhidrogének, pl. 1,2-diklór-etán vagy klór-benzol; észterek, pl. etil-acetát. Az acilezés végrehajtásakor is előnyös a fent megadott bázisok közül savmegkötőszerként egyet alkalmazni, különösen akkor, ha acilezőszerként az (V) képletű karbonsav halogenidjét vagy anhidridjét alkalmazzuk. Ha azonban magát a karbonsavat alkalmazzuk, akkor célszerű egy dehidratálószert az elegyhez hozzáadni, például karbodiimidet, pl. diciklohexil-karbodiimidet. Az acilezés hőmérséklete —20 °C és +100 °C határok között lehet, előnyösen —5 °C és + 40 °C között. A reakcióidő mintegy 1 óra és 4 nap között változhat. Adott esetben a kapott (I) képletű fenotiazint (Y jelentése kénatom) a megfelelő (I) képletű szulfoxiddá vagy szulfonná (Y jelentése szulfinil vagy szulfonilcsoport), vagy a kapott (I) képletű szulfoxidot (Y jelentése szulfinilcsoport) a megfelelő (I) képletű szulfonná (Y jelentése szulfonilcsoport) oxidálhatjuk. Itt is önmagában ismert eljárások szerint járhatunk el, a reakciókörülményeket külön-külön az irodalomból könnyen kikereshetjük. Ha pl. szulfoxidot kívánunk előállítani, akkor az oxidációt hidrogén-peroxiddal, persavakkal, króm(VI)-vegyületekkel, pl. krómsavval, salétromsavval, nitrózus gázokkal, dinit - rogén-trioxiddal, halogénekkel, pl. klórral, hipokloritokkal, kálium-permanganáttal, N-br óm-szűkeinimiddel," 1-klór-benztriazollal, cérium(IV)-vegyületekkel, pl. diammónium-cérium-hexanitráttal, szubsztituált aromás diazóniumsókkal, pl. orto- vagy para-nitrofenil-diazónium-kloriddal vagy elektrolitikusan aránylag enyhe körülmények között és aránylag alacsony hőmérsékleten (—80 °C és +100 °C között) hajtjuk végre. Ezzel szemben, ha szulfont kívánunk előállítani, akkor ugyanazokat az oxidálószereket erőteljesebb körülmények között és/vagy fölöslegben alkalmazzuk, valamint magasabb hőmérséklethatárok között hajtjuk végre a reakciót. Ennél a reakciónál a szokásos semleges oldószerek jelen lehetnek vagy hiányozhatnak. Semleges oldószerként alkalmas víz, «ízes ásványi savak, vizes alkálilúgok, rövidszénláncú alkoholok, pl. metanol vagy etanol, észterek, pl. etil»aceíát, ketonok, pl. aceton, rövidszénláncú karbonsavak, pl. ecetsav, nitrilek, pl. acetonitril, szénhidrogének, pl. benzol, klórozott szénhidrogének, pl. kloroform vagy széntetraklorid. Előnyös oxidálószer a 30%-os vizes hidrogén-peroxid. Ennek számított mennyiségben való alkalmazásával oldószerként ecetsavat, acetont, etanolt vagy vizes náírcnlúgot alkalmazva —20 °C és 100 C közötti hőmérsékleten szulfoxidot nyerünk, míg fölöslegben alkalmazva magasabb hőmérsékleten oldószerként előnyösen ecetsavat vagy ecetsav és acetanhidrid keverékét alkalmazva szulfont nyerünk. A szulfoxid egy másik előállítási lehetősége abban áll, hogy a fenotiazint klórral, pl. nedves benzolban vagy ecetsavban kezeljük. Az intermedierként nyert diklórszármazékokat hidrolízissel nagyon könnyen szulfoxiddá lehet alakítani. Hasonló módon jutunk szulfoxidokhoz a fenotiazinnak szulfuril-kloriddal való kezelése útján is, pl. diklór-metánban nedves Kieselgel jelenlétében, 0 °C és 30 °C közötti, előnyösen 10 °C hőmérsékleten. 5 Úgy is eljárhatunk, hogy az esetleg kapott szulfoxidot erélyesebb körülmények között szulfonná oxidáljuk, amikor is a szulfoxidot nem szükséges izolálni. A kapott (I) képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz előnyösek olyan savak, amelyekkel élettanilag veszélytelen sókat lehet előállítani. Ilyen célra anorganikus savakat alkalmazhatunk, pl. kénsavat, halogén-hidrogéneket, mint klór-hidrogént, vagy bróm-hidrogént, foszforsavakat, mint ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá organikus savaka, alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, mint hangyasava, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánvagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavakat, lauril-kénsavat. Az (I) képletű szabad bázisok kívánt esetben sóikból erős bázisokkal, pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karboná al történő kezelés útján felszabadíthatok. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, különösen nem-kémiai úton. Az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmasan adagolható formába hozzuk. A találmány tárgya továbbá olyan szerek, különösen gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet és/vagy azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sói közül legalább egyet tartalmaznak. Ezek a készítmények az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális, parenterális vagy helyi kezelésre alkalmasak, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például: víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális adagolásra különösen alkalmasak: tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok, parenterális adagolásra alkalmasak: oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi kezeléshez alkalmasak: kenőcsök, krémek vagy púderek. Az új vegyületeket liofilizálni is lehet, és a liofilizált terméket például injekciópreparátumok előállítására használhatjuk fel. A felsorolt készítményeket sterilezhetjük és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint síkosító-, konzerváló-, stabilizáló és/vagy nedvesítőszereket, emulgátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffereket, szín-, íz- és/vagy aroma-anyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmazhatnak, pl. egy vagy több vitamint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
