181702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenotiazin-származékok előállítására
3 181702 4 Ther. 79 , 97-110 (1943) szakirodalmi helyen közölt adatok figyelembevételével lehet elvégezni. Az (I) általános képletű vegyületek és azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sói ember- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként, valamint más gyógyszerhatóanyagok előállításához köztitermékként alkalmazhatók. A fentiek értelmében a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben az R szubsztituens előnyösen a 2-helyzetben áll, bár az 1-, 3- vagy 4-helyzetben is állhat. Az Y szubsztituens jelentése előnyösen kénatom vagy szulfinilcsoport. A Z szubsztituens jelentése előnyösen 1-imidazolilcsoport. Az n értéke előnyösen 2. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyekben a nevezett szubsztituensek legalább egyike az előbb felsorolt előnyös jelentésű. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a) a (II) általános képletű fenotiazin-származékot ahol Phe jelentése (VI) általános képletű csoport, X jelentése klór-, bróm-, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, R, Y és n jelentése a fenti, egy (III) általános képletű bázissal reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, vagy b) egy (IV) általános képletű fenotiazin származékot, ahol Phe jelentése a fenti, egy (V) általános képletű karbonsavval, ahol n és Z jelentése a fenti, vagy ennek egy funkciós származékával reagáltatjuk, és adott esetben a kapott (I) képletű fenotiazint (Y jelentése kénatom) oxidálószenei (I) képletű szulfoxiddá vagy szulfonná (Y jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport) oxidáljuk, vagy a kapott (I) képletű szulfoxidot (Y jelentése szulfinilcsoport) (I) képletű szulfonná (Y jelentése szulfonilcsoport) oxidáljuk és/vagy a kapott (I) képletű bázist savval történő kezelés útján élettanilag veszélytelen savaddíciós sójává alakítjuk át. Az (I) általános képletű vegyületeket ezen kívül önmagában ismert módszerek szerint is előállíthatjuk, amint ez a szakirodalomból ismert, lásd pl. a következő alapvető művekben: Houben-Weyl, Szerveskémiai módszerek, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Szerves reakciók, John Wiley and Sons, Inc., New York. Éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a nevezett átalakításokhoz alkalmasak és ismertek. Ily módon önmagában ismert, itt azonban közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is lehet alkalmazni. A (II—V) képletű kiindulási anyagok kívánt esetben szintén in situ előállíthatok úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) képletű vegyületekké alakítjuk át. Az (I) képletű vegyületeket előnyösen a (II) képletű fenotiazin származékok és a (III) képletű heterociklusos bázisok reakciója útján nyerjük. 2 A (II) képletű fenotiazin származékokban az X szubsztituens előnyös jelentése klór vagy bróm, lehet azonban jód, hidroxilcsoport vagy egy reakcióképes funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport is, különösen 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- (pl. metil-szulfonil-oxi-) vagy 6—10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport (pl. benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-, 1-naftalin-szulfonil-oxi- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport). A (II) és (III) képletű kiindulási anyagok részben ismertek, részben újak. Ezen vegyületek közül azok, amelyek nem ismertek az ismert vegyületek előállításával analóg módon könnyen előállíthatok. így a (II) képletű fenotiazinszármazékok a Phe-H (IV) képletű fenotiazinoknak HOOC-(CHi)n-X általános képletű karbonsavakkal vagy funkcionális származékaikkal történő acilezése útján nyerhetők. A (II) és (III) képletű vegyületek átalakítása olyan módszerek szerint megy végbe, amelyek az imidazolok pirazolok vagy benzimidazolok N-alkilezésére az irodalomból ismertek. így pl. lehet a komponenseket oldószer jelenléte nélkül egymással összeolvasztani adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Lehet azonban a vegyületeket egy közömbös oldószer jelenlétében átalakítani is. Alkalmas oldószerek lehetnek: szénhidrogének, pl. benzol, toluol, xilol; ketonok, pl. aceton, butanon; alkoholok, pl. metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éterek, pl. tetrahidro-furán vagy dioxán; amidok, pl. dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, pl. acetonitril; adott esetben ezen oldószereknek egymással vagy vízzel készült keveréke. Előnyös lehet savmegkötőszer alkalmazása, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrokarbonát vagy az alkáli- vagy alkáliföldfém, előnyösen kálium, nátrium vagy kalcium gyenge savval alkotott sója, vagy szerves bázis alkalmazása, mint például trietil-amin, dietii-anilin, piridin vagy kinolin. Előnyös lehet még, ha a (III) képletű bázist fölöslegben alkalmazzuk. Lehetséges továbbá a (II) képletű vegyületek közül azokat, amelyekben az X szubsztituens jelentése klór, a (III) képletű bázisokkal 1 : 1 mólarányban, magas forráspontú oldószer jelenlétében, pl. toluol vagy xilol jelenlétében reagáltatni, amikor a sósav gáz formájában fog felszabadulni. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány perc vagy 7 nap, a reakció hőmérséklete mintegy 0°C és 150 °C között, normál esetben 60 °C és 130 °C között van. Az (I) képletű vegyületek továbbá úgy nyerhetők, hogy egy (IV) képletű fenotiazin származékot egy (V) képletű karbonsavval, vagy annak funkcionális származékával acilezzük. A (IV) és (V) képletű kiindulási anyagok szintén ismertek. Amennyiben nem ismertek, az ismert vegyületek előállítási eljárásaival analóg módszerekkel előállíthatok. Például az (V) képletű karbonsavakat a HOOC—(CH2)n-X karbonsavaknak H-Z képletű bázissal történő átalakítása útján nyerhetjük. Az (V) képletű karbonsavak funkcionális származékai előnyösen halogenidek, különösen kloridok, bromidok, továbbá anhidridek, megfelelő savazidok és reakcióképes észterek. Az acilezést előnyösen oldó- illetve szuszpendálószer jelenlétében hajtjuk végre, ahol oldó- illetve szuszpendálószerként az előbb meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
