181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
15 181697 16 le) 10,2 g l-(2,3-epoxi-propoxi)4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt és 11,0g 5-[2-(benzil-amino)-propoxi]szalicil-amidot 200 ml izopropanolban oldunk és 24 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldat bepárlása után nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fen oxi)-1 -metil-etil ]-benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt olajként kapunk, amely nyer sen debenzilezéshez alkalmazható. 2. példa 6,1 g nyers l/N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-1 -metil-etilj-benzil-amino/- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt az első példa analógiájára hidrogénezzük és feldolgozzuk. Izopropanolból átkristályosítva az l-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etilamino]- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapjuk diasztereomer keverékként, amelynek olvadáspontja 120—121°. A kitermelés az elméleti hozam 80%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2a) A 2,4-dihidroxi-benzamidból az la) példa analógiájára a 2,3-dihidro-2,2-dimetil- 7-hidroxi4H-1,3-benzoxazin-4-ont állítunk elő, amelynek olvadáspontja 249-251°. 2b) Az lb) példa analógiájára 168 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-hidroxi4H-l,3-benzoxazin4-ont, 305 g kálium-karbonátot és 88 ml klór-acetont 1,2 liter acetonitrilben 28 órán át forraljuk, majd az ezt követő feldolgozás után a 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7- -(2-oxo-propoxi)-4H-l ,3-benzoxazin4-ont kapjuk, amelynek olvadáspontja 160—162° (izopropanolból kristályosítva). 2c) 75 g nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin4-ont és 32 g benzil-amint 1000 ml metanolban oldunk, 0,75 g tömény kénsavat és 1,6 g paltina-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá és ^normál feltételek között hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A katalizátor leszűrése után az oldószert elpárologtatjuk, az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 500 ml 2 n sósav között megosztjuk. A vizes fázisból koncentrált ammónium-hidroxiddal (jéghűtés mellett) lúgossá tesszük és etil-acetáttal extrahálva a nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7- [(2-benzil-amino)-propoxij- 4H-1,3-benzoxazin4-ont olajként kapjuk, ami nyersen tovább felhasználható. 2d) 100 g nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[(2-benzil-amino)- propoxi]4H-l ,3-benzoxazin4-on, 100 ml izopropanol és 100 ml izopropil-amin elegy ét 1 órán át visszafolyatással forralunk, majd bepároljuk. A visszamaradó olaj éterrel eldörzsölve kristályosodik. A kristályokat leszívatjuk és kevés izopropanollal mossuk. így a 4-[2-(benzil-amino)-propoxi]-szalicil-amidot nyerjük, amelynek olvadáspontja 121—123°. 2e) Az le) példa analógiájára 4-[2-(benzil-amino)-propoxi]-szalicil-amid alkalmazásával az 5-szubsztituált származék helyett az l-/N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]- benzil-amino/-3-[4-(2- -metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük olajként, amely nyersen használható fel debenzilezésre. 3. példa A 2. példa analógiájára 22 g nyers 1-/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-/2-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metoxi]-fenoxi/-2- -propanol debenzilezésével az l-[2-(3-karbamoil4- hidroxi-fenoxi) -etil-amino] -3-/2-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-me toxi]-fenoxi/-2-propanolt nyerjük, amelynek olvadáspontja 157—159°. A vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 126-127° (izopropanol víz 1 : 1 arányú elegyéből kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 55%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3a) 48,2 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi4H-l,3-benzoxazin4-on, 70 g kalium-karbonát és 250 ml 1,2-dibróm-etán elegyét keveréssel és visszafolyatással 4 órán át forraljuk. A pépszerű reakcióelegyet melegen 3-4-szer 1-1 liter metanollal extraháljuk, az egyesített metanolos extraktumokat bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil4H-l,3-benzoxazin4-ont nyerjük, amelynek olvadáspontja 190-195°. 3b) 60 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil- 4H-1,3-benzoxazin4-on és 110 ml benzil-amin elegyét 80°-os fürdőn 30 percen át keverjük. A reakdóelegyet jéghűtés mellett tömény sósavval 3-4 pH értékre állítjuk be és hagyjuk kikristályosodni. 2—4 óra múlva a kristályokat leszívatjuk, majd 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Az így előállított 5-[(2-benzil-amino)-etoxi]-szalicil-amid-hidroklorid 214-216°-on olvad. Az ebből felszabadított bázis olvadáspontja 107—108° (etil-acetát-éter elegyéből kristályosítva). 3d) 12 g [2-(2,3 epoxi-propoxi)-fenoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamidot és 11,5 g 5-[(2-benzil-amino)- etoxi]-szalidl-amidot 70 ml izopropanolban 18—24 órán át visszafolyatással forralunk. A bepárlás utáni olajos maradékot nyersen alkalmazhatjuk debenzilezéshez. 4. példa 21 ê nyers l-/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2- -propanolt az 1. példa analógiájára hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a terméket meleg metanolban oldjuk és a katalizátort kiszűrjük. A metanolos oldat bepárlása után a keletkezett terméket, az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- -[4-(2-metoxi- etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kristályként nyerjük, amelynek olvadáspontja 157-158°. A kitermelés az elméleti hozam 87%-a. A semleges fumarát olvadáspontja 150-151° (metanol-aceton elegyéből kristályosítva). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4a) 9 g l-(2,3-epoxi-propoxi)4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt és 8,6 g 5-[(2-benzil-amino)-etoxi]-szalicilamidot 60 ml izopropanolban oldunk és 24 órán át visszafolyatással forralunk. A bepárlás után a nyers 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
