181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
13 181697 14 amennyiben legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, racemát keverékként kapjuk. A kiindulási anyagokként optikai antipódokat is felhasználhatunk. Célszerű a találmány szerinti reakciók elvégzéséhez olyan kiindulási anyagokat használni, amelyek a leírásban korábban említett csoportokat tartalmazzák és különösen a speciálisan leírt vagy kiemelt végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módszerekkel előállíthatok, így például a fenti példákban ismertetett módszerek analógiájára. Az új vegyületeket például gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyag farmakológiailag hatékony mennyiségét tartalmazzák, adott esetben a gyógyszertechnológiában alkalmazott hordozóanyagokkal együtt, amelyek enterális, például orális, vagy parenterális adagolásra alkalmasak és anorganikus vagy organikus, szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot és hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicerint és/vagy glidánsokat, például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy sóit, így magnézium- vagy kálcium-sztearátot, és/vagy poli(etilén-glikol)-t tartalmaznak. A tablettákban lehet kötőanyag, például magnézium-alumínium-szilikát, keményítők, így kukorica-, búza-, rizskeményítő vagy Maranthagyökér keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon) és kívánt esetben szétesést elősegítő szer, például keményítők, agar, alginsav vagy egy sója, így nátrium-alginát és/vagy pezsgőkeverékek, vagy adszorpciós szerek, színezékek, ízanyagok és édesítőszerek. A farmakológiailag hatékony új vegyületekből, továbbá parenterálisan alkalmazható készítményeket vagy infúziós oldatokat is előállíthatunk. Ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, emellett például liofilezett készítmények, amelyek a hatóanyagot egyedül, vagy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák és közvetlenül a felhasználás előtt készíthetők el. A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük és/vagy segédanyagokat, például konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő szereket, az ozmózisos nyomás szabályozására sókat, és/vagy puffert tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további farmakológiailag hatékony anyagokat tartalmazhatnak, amelyeket a már ismert módon, például hagyományos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilező eljárással állíthatunk elő és körülbelül 0,1%-100%, elsősorban körülbelül l%-50%, liofilizátumok esetében 100% hatóanyagot tartalmazhatnak. Az adagolás különböző tényezőkből, így az alkalmazás módjától, a fajtától, a kortól és/vagy az individuális állapottól függenek. így a naponta egy vagy több, előnyösen legfeljebb négy egyszeri adag orális alkalmazása esetén melegvérűeknek valamely I általános képletű béta-receptor-bénítóból 0,03—3 mg//testsúlykg közötti, és körülbelül 70 kg-os melegvé rűek számára előnyösen körülbelül 0,004—0,08 g, é: az I általános képletű béta-receptor stimulálókból 0. 01-1 mg/testsúlykg, illetve körülbelül 0,002—0,04 g közötti a mennyiség. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak; a hőmérsékletet Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa 21 g nyers l-/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-1 -metil-etil]- benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt 170 ml metanolban oldunk, majd 2 g paUádium-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá és addig hidrogénezzük légköri nyomáson és szobahőmérsékleten, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az oldatot leszűrve és bepárolva olajat kapunk, amely toluollal eldörzsölve kikristályosodik. Átkristályosítjuk etil-acetátból és l-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-l -metil-etil-amino] -3 -[4-(2 -metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 117-125 °C, (diasztereomerek keveréke). A kitermelés az elméleti hozam 75%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: la) Irvine és munkatársai szerint, Synthesis 1972. 568. leírt módszere szerint a 2,5-dihidroxi-benzamidot aceton feleslegével 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6- -hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-onná alakítjuk, amelynek olvadáspontja 215-216°C. lb) 70g 2,3-dihidro-2,2-dimetiI-6-hidroxi-4H-l,3- -benzoxazin-4-ont 400 ml acetonitrilben, 100 g kálium-karbonáttal és 32 ml klór-acetonnal 30 órán át visszafolyatással forralunk és keverjük. További 3,2 ml klór-aceton hozzáadása után a reakcióelegyet további 15-20 órán át forraljuk. A még meleg reakcióelegyet megszűrjük, a maradékot alaposan mossuk acetonnal és az összegyűjtött szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot toluolból átkristályosítjuk és a 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapjuk, amelynek olvadáspontja 125-126 °C. ' 1 c) 74 g nyers, az lb) példa szerint előállított 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3- -benzoxazin-4-ont 150 ml dioxán és 450 ml 2 n sósav elegy ével 45 percen át fürdőn forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kristályos maradékot vízzel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. Izopropanolból való átkristályosítás után 5-(2-oxo-propoxi)- szalicil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 152— — 154 °C. ld) 104,5 g 5-(oxo-propoxi)-szalicil-amidot 1000 ml metanolban oldunk és 55 g benzil-amint és 1,25 tömény kénsavat adunk hozzá, 3,0 g platina-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson addig hidrogénezzük, amíg 1 ekvivalens mennyiségű hidrogént fel nem vesz. A katalizátort leszűrjük, az oldatot körülbelül 10 g por alakú kalcium-karbonáttal eldörzsöljük, mégegyszer szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olaj izopropanolból kikristályosodik. A mégegyszeri izopropanolból való átkristályosítás után az 5-[2-(benzil-amino)-propoxi]- szalicil-amidot nyerjük, amelynek olvadáspontja 102—104°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
