181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
5 181697 6 szükséges adagok ezzel szemben nagyobbak, körülbelül 0,001-1 mg/testsúlykg dózistartományban vannak intravénás adagolás esetén, ami annyit jelent, hogy az új vegyületek fajlagosan jobban stimulálják a kardiális ß-receptorokat (ßi -receptorokat) összehasonlítva a véredények ß-receptoraival (ß2 -receptoraival), és ezáltal kvalitative is kifejezetten eltérnek az izoproterenoltól, ami mind a szív, mind pedig a véredények ß-receptorait egyformán erősen stimulálja. Az új vegyületek tehát pozitív inotrop hatású szerek, különösen szívizomelégtelenség kezelésére kardiotonikumként egyedül vagy más készítményekkel — így szívglikozidokkal — kombinálva, továbbá a szívritmius-zavarok kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületeket egyéb értékes, különösen a gyógyászatban hatásos vegyületek előállításához értékes köztitermékként felhasználhatók. Az 1 957 706 számú, a 2 520 910 számú, és a 2 743 493 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet. Az I általános képletű új vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például ezeket a vegyületeket úgy nyerhetjük, ha valamely II általános képletű vegyületet valamely III, általános képletű vegyülettel - ahol a képletekben Z, és Z2 csoportok jelentése közül az egyik reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, a másik primer aminocsoport és X, jelentése hidroxilcsoport, vagy X! ésZ, együtt epoxicsoportot jelent, Zj jelentése primer aminocsoport, és Ar, n, alk, R,, R2 jelentése pedig a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületben, ahol az Ar csoporthoz rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport kapcsolódik, a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-cso portot ammónium-hidroxiddal reagáltatva karbamoilcsoporttá alakítjuk, vagy a kapott I általános képletű vegyületben, ahol Ar egy 1—4 szénatomszámú alkenil-oxi-csoporttal helyettesített, ezt a csoportot katalitikusán aktivált hidrogénnel olyan I általános képletű vegyületté alakítunk át, amely képletben Ar egy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy a kapott olyan I általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 mindegyike hidrogénatomot jelent, metil-aminnal, n-butil-aminnal, vagy piperidinnel reagáltatva olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metil-, n-buül-csoport vagy R, és R2 együtt piperidilcsoportot jelent, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk át. A Zj illetve a Z2 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport erős savval, főként erős szervetlen savval, hidrogénhalogenidekkel, hidrogén-kloriddal, különösen hidrogén-bromiddal és hidrogén-jodiddal vagy kénsavval, vagy erős szerves savval, így alifás vagy aromás szulfonsawal például metánszulfonsawal, 4-metil-fenilszulfonsawal vagy 4-bróm-fenilszulfonsawal észterezett hidroxilcsoport és elsősorban halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy alifás vagy aromás szubsztituált szulfonil-oxi-csoportot, például metil-szulfonil-oxi-csoportot vagy 4-metil-fenilszulfonil-oxi-csoportot jelent. A fenti reakciót önmagában ismert módon végezzük, emellett különösen reakcióképes észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó kiindulási anyag alkalmazásakor előnyösen bázisos szer jelenlétében, így szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, vagy -hidroxid, vagy szerves bázisos szer, így alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolát és/vagy a reakcióban részt vevő bázisos reagens feleslegében és általában oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtéssel vagy melegítéssel, például körülbelül —20 °C és +150°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, nyitott vagy zárt edényben és/vagy inert gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszférában dolgozunk. A II általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok. Valamely III általános képletű kiindulási anyagot, például úgy állíthatunk elő, hogy hidroxi-szalicil-amidot reagáltatunk az alk jelentésének megfelelő dihalogén-alkánnal, például egy klór-, bróm-, vagy dibróm-alkánnal, alkálikus kondenzálószer, így alkáli-karbonát jelenlétében. A reakciókat a szokásos módon végezzük, a hidroxilcsoporton levő védőcsoportot egyidejűleg vagy az alábbiakban leírt módon ezt követően lehasíthatjuk. Valamely I általános képletű vegyületet úgy is előállíthatunk, ha valamely IV általános képletű vegyületben vagy sójában, amelyben Ari jelentése megegyezik Ar jelentésével, vagy egy olyan Ar csoportot jelent, amelynek egyik vagy mindkét hidroxilcsoportja fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal védett, X2, X3 és X4 mindegyike hidrogénatomot, vagy fenil- vagy naftil-{l—4 szentomszámúj-alkil-csoportot jelent, és Xs Rí csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy X2 és X3 és X4 közül legalább egy fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, vagy legalább az Ar, csoport olyan Ar csoportot jelent, amely egy vagy két fenil- vagy naftil-(l -4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal védett hidroxil-csoport(okk)al szubsztituált, a fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoporto(ka)t katalitikusán aktivált hidrogénnel lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, vagy ahol Ar, jelentése megegyezik Ar jelentésével és X4 és X5 együtt metilén- vagy izopropilidéncsoportot képez, az X4 és Xs csoportot együtt hidrolízissel lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük és kívánt esetben, ezt követően az első eljárásnál ismertetett utólagos műveleteket elvégezzük. Az X2, X3 vagy X4 illetve az X2 és X3 vagy X4 és X5 csoportok együttes lehasítását, valamint az Ar, csoportban levő hidroxilcsoport szubsztituensének eltávolítását szolvolízissel, így hidrolízissel, alkoholízissel vagy addolízissel, redukcióval vagy hidrogenolízissel végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
