181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
3 181697 4 R, és R2 a nitrogénatommal együtt piperidinocso portot képeznek. A leírásban szereplő „rövidszénláncú” kifejezés 1—4 szénatomszámú csoportokat jelöl. Az alk alkiléncsoport lehet egyenes vagy elágazó, és például 1,2-etilén-csoport, 1,2- 2,3- vagy 1,3-propilén-csoport, 1,4- vagy 2,4-butilén-csoport, vagy 1,1-dime til-etilén-cso port. Az R! 1-6 szénatomszámú alkilcsoport jelentése például propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- vagy hexilcsoport és elsősorban metil- vagy etilcsoport. A fenilcsoport - amelyen az amid- és a hidroxilcsoport van — tetszőleges helyzetben kapcsolódhat a molekula maradékához, előnyösen ez utóbbi az említett fenil-csoporthoz 4-helyzetben kapcsolódik, tehát para-helyzetben az amidcsoporthoz és mindenekelőtt az említett fenil-csoporthoz 5-helyzetben (ami annyit jelent, hogy para-helyzetben a hidroxilcsoporthoz). Az új vegyületeket sóik, így savaddíciós sóik és elsősorban a gyógyászatban alkalmazható nemtoxikus savaddíciós sóik formájában is előállíthatjuk. Megfelelő sók például következő savakkal képzett sók; szervetlen savakkal, például hidrogénhalogenidekkel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, így alifás-, cikloalifás-aromás- vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavakkal, például hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroxi-malein-, piroszőlő-, fumár-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, embon-, metánszulfon-, etánszulfon-, 2 -hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon- vagy szulfanilsawal, vagy egyéb savas szerves vegyületekkel, így aszkorbinsavval. Az új vegyülitek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különlegesen hatnak a ß-adrenerg receptorokra (adranalinnal hatást közvetítő ingerfelvevő idegkészülékekre). A hatás alapját az I általános képletek közös tulajdonsága képezi vagyis az affinitásuk (kötődésük) a ß-adrenerg receptorokhoz, ami a hiányzó vagy igen kis mértékű saját hatás esetén kizárólagos bénításban, csekély vagy mérsékelt saját stimuláló hatás esetén bénításban és egyidejű belső szimpatomimetikus (adrenerg végkészülék-izgató) hatásban és erősebb saját hatás esetén a /3-adrenerg receptorok tulajdonképpeni izgatásában nyilvánul meg. A ß-receptor bénítok közötti határ — többé vagy kevésbé kifejezett belső szimpatomimetikus hatással vagy a nélkül - elmosódott, elmosódott ezen vegyülettípusok terápiás alkalmazási területe is, a hatást a szerkezet szerint semmilyen ismertető jegy alapján osztályozni nem lehet, viszont kifejezetten ß-receptor-izgatö és egyidejűleg szívre gyakorolt hatást az I általános képletű vegyületek közül azoknál találtunk, amelyeknél az Ar hidroxi-fenil-csoportot jelent. A többi I általános képletű vegyület közül - melyek /3-receptor bénítok és vagy rendelkeznek vagy nem belső szimpatomimetikus hatással - azoknak, amelyek Ar csoportjában p-helyzetben szubsztituensük van, többé-kevésbé kifejezett a szívre gyakorolt hatásuk, így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanólnak. Ezzel szemben tágabb értelemben az Ar csoporton o-helyzetben szubsztituált vegyületek esetében, ami annyit jelent, hogy az étercsoporthoz képest o-helyzetben egyetlen szubsztituens vagy egy hozzákondenzált gyűrű van jelen, kevésbé kifejezett' vagy hiányzik ez a hatás. Másrészt ezeknek a vegyületeknek még járulékos a-receptor bénító hatásuk is van. Ilyen típusú vegyületre példaként említésreméltó az l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3- -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etil-amino]-2-propanol. A következő részben felsorolt tulajdonságok alapját — a szokásos vizsgálati eljárásokkal végzett - megfelelő farmakológiai kísérletek képezik. így az új /3-bénító vegyületek gátolják intravénás adagolással az izolált terigerimalac szívben 0,001-1 pg/ml-es koncentrációban, narkotizált macskákban 0,001- -1 mg/kg dózisban az izoproterenollal indukált tachikardiát. Az I általános képletű vegyületek azonos dózisa gátolja a narkotizált macskák szimpatikus idegei elektromos izgatásával indukált szívfrekvencia növekedését is. A narkotizált macska artéria femoralisába perfúzióval bejuttatott izoproterenollal indukált vazodilatációt az I általános képletű kardioszelektív vegyületek körülbelül 0,1 mg —10 mg/testsúlykg dózisának intravénás adagolásával, míg a nem kardioszelektív hatású I általános képletű vegyületek 0,001-1 mg/testsúlykg dózisának intravénás adagolásával gátolják kimutathatóan. Az I általános képletű ß-blokkoló vegyületek belső szimpatomimetikus hatása az előzetesen rezerpinnel kezelt narkotizált macskák bazális szívfrekvenciájának növekedéséből adódik, ha 0,001-1 mg/testsúlykg-ig terjedő dózisban adagoljuk intravénásán. Az új ß-blokkolo vegyületek körülbelül 0,01—10 mg/testsúlykg dózis intravénás alkalmazása esetén szintén csökkentik a narkotizált macska artériás vérnyomását. A nem karioszelektív ß-receptor-bönitok járulékos a-blokkoló hatását, ami például a vérnyomáscsökkentő hatást támogatja, az igazolja, hogy a patkányok izolált „vas deferens”-ének noradrenalinnal indukált összehúzódását ezen vegyületek 0,01— 3jug/ml koncentrációban adagolva antagonizálják. Az I általános képletű új ß-blokkolo vegyületeket adott esetben kardioszelektív, ß-receptor-bénító szerként, angina pectoris és szívritmuszavarok ellen, valamint vérnyomáscsökkentő szerként lehet alkalmazni. Az I általános képletű ß-stimulalo vegyületek, így az l-(4-hidroxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l- metil-etil-amino]-2-propanol, például ennek racemátja, amelynek semleges fumarátja 195—198°C-on olvad, izolált tengerimalac-pitvaron szívfrekvencia és a miokardiális kontrakdós erő növekedését idézi elő 0,0001—0,1 /rg/ml-es koncentrációban, és a balkamra (dp/dt max.) szívfrekvenciájának és maximális nyomásnövekedési sebességének emelkedését okozza körülbelül 0,0001—1 mg/testsúlykg-ig terjedő dózisban narkotizált macskáknak intravénásán adagolva. A narkotizált macska artériás vérnyomás-csökkentéséhez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
