181695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-alkil-6-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinek előállítására
5 181695 6 mp-es „Shock-on” és 5 mp-es ..Shock-off’ ciklus váltogatta egymást 5 percig. Az egyes patkányokon észlelt sokkok számát 5 percig jegyeztük és összehasonlítottuk a kontroli-csoporton észlelt sokkok számával. A tesztvegyületeket akkor tartottuk hatásosnak, hogyha a teszt-csoporton észlelt sokkok száma jelentősen eltért a kontroli-csoporton észlelt sokkok számától a Mann-Whitney U-teszttel. A találmány szerint előállított alábbi vegyületek mutattak szorongáscsökkentő hatást a fent leírt teszt-módszerrel: 6-(4-klórfenil)-3-metU-l,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin, 6-( 3-fluorfenil)-3 -metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin 6-(3-trifluormetil)-fenil-3-metil-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin. A találmány szerint előállított új vegyületek igen hasznosnak mutatkoztak mint szorongáscsökkentők, hogyha naponta 0,1 mg/-20 mg/testsúlykg adagban adagoltuk a vegyületeket. A vegyületek előnyös dózisintervalluma optimális eredmények eléréséhez 0,5 mg —10 mg/testsúlykg naponta. Ezeket a dózisegységeket összesen 35—700 mg hatóanyag/70 testsúlykg dózisban adagoljuk 24 órás periódusban Ezt a dózisintervallumot változtathatjuk, hogy optimális gyógyhatást érjünk el. Pl. több osztott dózist adagolhatunk naponta, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a kívánt helyzetnek megfelelően. Az új vegyületeket orálisan, de egyéb megfelelő módon, pl. intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután is adagolhatjuk. A találmány szerint előállított megfelelő tisztaságú, stabilitású és parenterális adagolásra alkalmas formáját úgy állíthatjuk elő, hogy 0,1 súly% hatóanyagot feloldunk egy több hidroxilcsoportot tartalmazó alifás alkoholos oldószerben vagy ezek elegyében. Különösen megfelelőek a glicerin, a poli propilénglikol, a polietilén-glikolok. A polietilénglikolok nem illékony, rendszerint folyékony polietilénglikolok elegyéből állnak, amelyek vízben is és szerves oldószerekben is oldódnak, és amelyeknek a molekulasúlya 200—1500. Bár a fenti oldószerben feloldott hatóanyag mennyisége 0,1—10 súly% között változhat, előnyös, hogyha a hatóanyagot 3-9 súly% mennyiségben alkalmazzuk. Bár a fent megjelölt, nem illékony polietilénglikolok különböző elegyeit használhatjuk, előnyös, hogyha a 200 —400 átlag molekulasúlyú elegyet használunk. A hatóanyagon kívül a parenterális oldatok különböző tartósítószert is tartalmazhatnak, amelyek megakadályozzák a bakteriális vagy gombás szennyeződéseket. A célnak megfelelő tartósítószerek lehetnek például mirisztil-gamma-pikoliniumklorid, benzalkoniumklorid, fenetilalkohol, p-klórfenil-a-glicerinéter, metil- és propilparabének és timerozal. Gyakorlati célokra antioxidánsok alkalmazása is előnyös lehet. Ilyen antioxidánsok például a nátriumbiszulfit, nátriummetabiszulfit, nátriumformaldehidszulfoxilát. Általában 0,05-0,2% koncentrációban használjuk az antioxidánst. Intramuszkuláris injekció céljából a hatóanyag előnyös koncentrációja 0,25 -0,50 mg/ml gyógyszerkészítmény. A találmány szerint előállított új vegyületeket adagolhatjuk intavénásan is, ha vízzel vagy az intravénás gyógyászatban használt hígítószerrel hígítjuk. Ilyen hígítószer lehet például megfelelő mennyiségben alkalmazott izotóniás glükóz. Az intravénás adagolásra a hatóanyag kezdeti koncentrációja 0,05-0,25 mg/ml. A hatóanyagokat adagolhatjuk például orálisan, iners hígítószerrel, vagy asszimilálható ehető hordozóval, vagy kemény vagy lágy zselatinkapszulába zárva, továbbá tablettává préselve, vagy közvetlenül az ételbe keverve. Orális terápiás adagolás céljára a hatóanyagot segédanyagokkal együtt tabletta, cukorka, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, stb. formájában adagolhatjuk. Ezek a készítmények előnyösen legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények %-os hatóanyagtartalma az egység súlyára vonatkoztatva kb. 2—60 súly%-ig is változhat. A hatóanyag mennyiségének olyannak kell lenni, hogy megfelelő dózist kapjunk. A tabletták, cukorkák, pirulák, kapszulák, stb. a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még kötőanyagot, pl. gumiarábikumot, tragantot, mézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, további segédanyagokat, pl. dikalciumtöszfátot,. szétesést elősegítő szert, pl. kukorica vagy burgonyakeményítőt, alginsavat stb. csúszást elősegítő szert, pl. magnéziumsztearátot, édesítőszert, pl. szacharózt, laktózt, vagy szacharint, például ízesítőszert, pl. fodormentát, vagy gaulteria-olajat vagy cseresznyeízt. A dózisegységformakapszula tartalmazhat még a fent felsorolt anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például zsíros olajat is. Különböző más anyagok is lehetnek jelen, így például bevonatok, vagy a dózisegység fizikai formáját egyébként módosító anyagokat, így pl. a tablettákat, pirulákat bevonhatjuk shellak-kal, cukorral, vagy mindkettővel. A szirup vagy elixir tartalmazhatja a hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propilparabéneket, színezőanyagot és ízesítőanyagként pl. cseresznye- vagy narancsízt. Természetesen bármely, a tíózisegységforma előállításához szükséges anyaggal szembeni követelmény, hogy gyógyászatilag tiszta legyen, és a használt mennyiségben r.e legyen toxikus. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-(4-klórfenil-3-(dimetilamino)-2-propenál 92,0 g foszforoxiklorid és 73 g N,N-dimetilformamid kevert elegyéből 10 °C alatti hőmérsékleten képezett Vilsmeyer reagens szuszpenziójához 34,12 g 4-klórfenilecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 70-80 °C-ra melegítjük, és ez alatt az elegy pezsegni kezd. Az elegyet 70- 80°C-on tartjuk 5 és fél óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni. A lehűlt elegyet lassan tört jégre önljük, majd a jej>et úgy adagoljuk, hogy az elegy hőmérsékletét 15 C alatt tartjük, miközben káliumkarbonátot adunk hozzá részletekben, és amíg az elegy pH értéke 10 nem lesz. Ezután a 150 ml to-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
