181695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-alkil-6-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinek előállítására
3 181695 4 képletű 2-klór-5-amino-piridinnel diazotálható legyen. Ezek azok az Rj csoportok, melyeket aktiválónak vagy gyengén dezaktiválónak tekinthetünk Friedel Crafts alkilezési reakciókban G. Oláh szerint (Friedel Crafts and Related Reactions, Interscience, New York 1963.). Az is magától értetődő, hogy ha a fenti reakciót alkalmazzuk és a VI általános képletben Rt hidrogéntől eltérő, akkor az I általános képletű vegyület izomer elegye keletkezik. Az ilyen izomer elegy azonban a szakember számára ismeretes bármelyik elválasztási módszerrel szétválasztható, így kristályosítással, desztillálással, szublimálással, folyadékkromatografálással, gázkromatografálással, stb. Az I általános képletű 2-klór-5-fenil-piridinek másik előállítási módja a 3. reakcióvázlat szerint történik, ahol Rt jelentése a fenti. A fenti reakció szerint megfelelően szubsztituált VIII általános képletű 1,2-dihidro-2-oxo-5-fenil-3-piridin-karbonsavat kinolinban 190—235 °C-on melegítünk iners at moszférában 4—24 óráig és így a IX általános képletű szubsztituált 5-fenil-2-(lH)-piridinont kapjuk. A IX általános képletű vegyület foszforoxikloriddal történő kezelése az I általános képletű szubsztituált 2-klór-5-fenil-piridint adja. A VIII általános képletű szubsztituált 1,2-dihidro-2-oxo-5-fenil-3-piridin-karbonsavakat a X általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő, ahol R, jelentése a fenti és Z olyan csoport, amely hidrolízissel, karboxilcsoporttá alakítható, például ciáno-, alkoxikarbonil-, karbamoil-, tiokarbamoilcsoport, stb. (4. reakcióvázlat). A X általános képletű vegyületek előállítása az 5. reakcióvázlat szerint történhet, ahol Rí és Z jelentése a fenti, R jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport. A fenti reakcióvázlat szerint a XII általános képletű szubsztituált 3-(dimetilamino)-2-fenil-propenálokat XVI általános képletű aktivált metilénvegyülettel kondenzálhatjuk alkáli-alkoxid katalizátor, pl. nátriummetoxid, nátriumetoxid jelenlétében vagy anélkül szerves bázisban, például piridinben, piperidinben vagy trietilaminban és így a X általános képletű vegyületeket kapjuk. A XVI általános képletű aktív metilénszármazékokra példaképpen megemlíthető a ciánoacetamid, a malonamid, a metilmalonamid, etilmalonamid, vagy 2-(N,N-dimetiltiokarbamoil)-acetamid. A XVI általános képletű aktív metilénszármazékokat a XV általános képletű szubsztituált 3-amino-2-fenil-2-propenálokkal kondenzálhatjuk hasonló módon és szintén X általános képletű származékokhoz jutunk. A XV általános képletű vegyületeket továbbá dialkilmalonáttal, például dimetilmalonáttal, vagy dietilmalonáttal kondenzálhatjuk és így XVIII általános képletű rövidszénláncú alkil-1,2-dihidro- 2-oxo-5-fenil-3- -piridin-karboxilátot kapunk. A XII általános képletű 3-(dimetilamino)-2-fenil-2-propenál előállítása a megfelelően szubsztituált XI általános képletű fenilecetsavból és dimetilformamidból és foszforoxiklori db ól történhet. A XV általános képletű 3-amino-2- -fenil-2-propenált szubsztituált fenilacetonitrilből forinilezéssel, majd bázissal reagáltatva állíthatjuk elő oly módon, hogy a kapott vegyületet Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A találmány szerint előállított új vegyületek nem toxikus dózisban a központi idegrendszerre hatnak és így szorongáscsökkentő szerekként hasznosíthatók. Laboratóriumi kísérleti állatokkal végzett standard tesztek alapján ugyanis olyan reakciókat mutatnak, amelyek szerint alkalmasak embernél a szorongás feloldására. Az új vegyületek szorongáscsökkentő tulajdonságát egy olyan tesztben mutattuk ki, amely pentiléntetrazol adagolásával kiváltott görcsökkel szemben mutatott védelem formájában jelzi a szorongásellenes hatást. A teszt-vegyületeket orális úton vagy intraperitoneálisan adagoltuk 2%-os keményítőoldatban egyszeri vagy többszöri dózisban legalább 4 patkányból álló csoportoknak. A patkányokat 30 vagy 60 percenként intravénásán kezeltünk 23 mg/testsúlykg pentiléntetrazollal. Ez a dózis a védelem nélküli patkányok 99%-ánál rohamokat idéz elő. A tesztvegyületeket akkor tekintettük hatásosnak, hogyha , a patkányok 50%-át vagy ennél nagyobb %-át megvédi a görcsös rohamoktól. A következő irodalmi helyek arról számolnak be, hogy nagymértékű összefüggés állapítható meg patkányokon a pentiléntetrazol görcsök antagonizmusa és a magasabb rendű melegvérű állatokban tapasztalható szorongáscsökkentő hatások között: R. T. Hill és D. H. Tedeschi, „Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs” és „An Introduction to Psychopharmacology”, Eds. R. R. Rech és K. E. Moore, Raven Press, New York, 237-288. o. (1971). A találmány szerint előállított alábbi vegyületek mutattak szorongáscsökkentő hatást a fenti tesztmódszer szerint: 6-fenil-3-metil-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin, 6-(4-klórfenil)-3-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a] piridin, 6-(3-fluorfenil)-3-metil-l,2,4-triazolo[4,3-a] piridin, 6-(3-trifluormetil)-fenil-3-metil-l,2,4-triazolo [4,3-a]-piridin. Egy másik tesztet is használtunk a szorongáscsökkentő hatás kimutatására. A feltétlen passzív elhárító védelem teszt eljárás J. R. Vogel, B. Beer és D. E. Clody, „A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents” Psychopharmacologia, 21 1-7 (1971) írta le. Ennek a módszernek módosításával konfliktus-helyzetet idéztünk elő. 6 Wistar-törzshöz tartozó 200-240 g súlyú patkányt 48 óráig nem juttattunk vízhez és 24 óráig ételhez. A tesztvegyületeket orálisan vagy intraperitoneálisan adagoltunk egyszerű vagy többszöri dózisban és a dózist 2%-os, 0,5 súly% polietilénglikolt és egy csepp poliszorbát 80-at tartalmazó keményítő oldatban szuszpendáltuk. A kontroli-állatok csak a keményítőoldatot kapták. 30 vagy 60 perc múlva a patkányokat külön-külön fekete plexiüveg kamrába helyeztük. 10%-os dextróz oldat állt rendelkezésre tetszés szerint egy, a kamra hátsó részében elhelyezett csapból. 60 Hz konstans frekvenciájú, 0,3 milliamper pulzáló egyenáramú sokkoló áramot létesítettünk a rozsdamentes acélrács talapzata és a csap között. 20 mp-s sokkmentes ívásidőszak után 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65 2
