181687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-hidroxi-3-tio- propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékok, valamint alkilésztereik és sóik előállítására
3 181687 4 anafilaktikus hatása kedvezőbb, mint az 1 093 673 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, kénatom helyett oxigénatomot tartalmazó megfelelő vegyületeké, illetve mint az 1 604 165 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett, a kromongyűrű 5-helyzetétől eltérő helyzetben tio-alkoxicsoportot hordozó megfelelő vegyületeké. Az (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékokat, továbbá alkálifémsóikat és alkilésztereiket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (COOR°)2 általános képletű oxálsav-dialkilésztert - amelynek képletében R° 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - valamely (IV) általános képletű 6-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-2-hidroxi-acetofenon-származékkal — amelynek képletében R jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk. A reagáltatást egy bázikus kondenzálószer, így egy alkálifém, alkálifém-hidrid, alkálifém-amid vagy alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilát, vagy pedig nátrium-amid vagy fémnátrium jelenlétében egy közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, etanolban, benzolban vagy ezek tetszőleges arányú elegyében, az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a kondenzálást benzolban, az alkalmazott oxálsav-dialkilészternek megfelelő R°OH képletű alkohol és R°ONa képletű nátrium-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre. A kondenzálást követően a reakcióelegyet előnyösen sósavat használva megsavanyítjuk, majd viszszafolyató hűtő alkalmazásával 10—30 percen át forraljuk. így tehát végrehajtjuk a gyűrűzárást az R°OH alkohol egy molekulájának kilépése és egy (V) általános képletű vegyület — amelynek képletében R és R° jelentése a fenti — képződése közben. Az így kapott termék ezután szokásos elkülönítési módszerek valamelyikével a reakcióelegyből kinyerhető. Egy így kapott (V) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio- propoxi)-kromon-2-karbonsav-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilésztert ezután egy megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá alakíthatunk bázikus közegben végrehajtott hidrolizálás útján, például úgy, hogy 10—30 percen át metanolban vagy etanolban nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A hidrolízises reakció befejeztével a megfelelő nátrium- vagy káliumsó elkülöníthető, vagy pedig további savanyítás után a szabad sav is kinyerhető. A szabad savak előállítását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű 6-(2-hidroxi-3- -ti o -pr op o xi ) -2 -hi droxi-acetofenon-származékokat metil- vagy etil-oxaláttal reagáltatjuk. Ilyen módon a gyűrűzárást elősegítjük egy alacsony forráspontú alkohol egy molekulájának eliminálása útján, R° helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű észtert kapva jó hozamokkal a hidrolízises reakciót megelőzően. Az (I) általános képletű szabad savak a megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóikká szokásos módon 2 alakíthatók át, például úgy, hogy vizes oldatban a szabad savat sztöchiometrikus mennyiségben vett alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal reagáltatjuk. A képződött sók bepárlás vagy kristályosítás útján különíthetők el. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 6-(2-hidroxi-3- -tio-propoxi)- 2-hidroxi-acetofenon-származékok új vegyületek és úgy állíthatók elő, hogy 6-(3-klór-2- -hidroxi-propoxi)-2-hidroxi- acetofenont egy megfelelő RSH általános képletű merkáptán fölöslegben vett alkálifémsójával reagáltatunk benzolban vagy toluolban 90-120 °C-on, majd a képződött terméket szokásos módon elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és alkilésztereik gátolják antigén-antitest reakciókból eredő toxikus termékek vagy spazmogének (görcsöt kiváltó anyagok) felszabadulását és/vagy hatását, miként ez az antianafilaktikus hatás vizsgálata kapcsán végzett kísérletekből kitűnik. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat és alkilésztereiket orális beadással patkányokat használva kísérleti állatként vizsgáljuk abból a célból, hogy ovalbuminnal és BordeteÜa pertussis-szal szemben érzékennyé tett álatokban a passzív kután anafilaxis gátlásában kifejtett képességüket megállapítsuk. Referenciavegyületekként a következőket használjuk: A. vegyület: a Brit. Med. J., 2. 93-95 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett 7-(2-hidroxi-etoxi)- 9-oxo-xantén-2-karbonsav; B. vegyület: a 2 542 225 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett 5- -acetil-szalicilsav; C. vegyület: az 1 093 673 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 5-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)- kromon-2-karbonsav-etilészter; és D. vegyület: az 1 604 165 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek általános képlete alá eső, azonban a leírásban nem ismertetett új 7-(2- -hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav, amely vegyület a következőképpen állítható elő: 100 °C külső hőmérséklet tartása mellett 4,7 g 7-hidroxi-kromon-2-karbonsav-etilészter és 20 ml l-klór-2,3-epoxi-propán keverékét 0,2 ml piridin jelenlétében 8 órán át hevítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 15 ml etil-acetáttal felvesszük. Szűrés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 30 ml kloroform és 10 ml In sósavoldat elegyével felvesszük. Az így kapott oldatot betöményítjük, majd 1 órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolból végzett kristályosításakor 4 g mennyiségben 7-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)- kromon-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Az így kapott termékből 1,65 g-ot feloldunk 40 ml metilén-kloridban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
