181687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-hidroxi-3-tio- propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékok, valamint alkilésztereik és sóik előállítására
5 181687 6 majd a kapott oldathoz 0,2 g hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot adunk. Ehhez a szerves oldathoz azután még hozzáadjuk nátrium-metil-szulfid 20 ml vízzel készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt kö- 5 vetően a vizes fázist elválasztjuk, majd 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, 200—202 °C olvadáspontú 7-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsavat kapva. Patkányokon 1/10 hígítású homológ antiszéruinból 0,1 ml intradermális injektálása útján előidézett passzív kután anaftlaxis által kiváltott allergikus reakció gátlásában a kontroliokkal való összehasonlításban kifejtett százalékos aktivitási értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Vizsgált vegyület Perorális dózis (mg/kg) A kontrolihoz képest mért A% Egéren perorálisan mért LD50 (mg/kg) CM 57201 10-65,55°° > 1000 (1. példa szerinti) 100-75,12°° CM 57249 50-73,00°° > 1000 (2. példa szerinti) 100-75,77°° CM 57251 100-69,12°° >1000 (3. példa szerinti) CM 57215 100-75,00°° >1000 (4. példa szerinti) CM 57193 50 —47,56°° > 1000 (5. példa szerinti) CM 57194 100-70,84°° >1000 (6. példa szerinti) 100-55,37°° A. vegyület 100-66,19°° =* 1000 B. vegyület 100-29,17° ^1000 0 szignifikáns P<0,05 00 szignifikáns P < 0,01 Az 1. táblázat adataiból látható, hogy néhány reprezentatív találmány szerinti vegyület még igen alacsony dózisban is jelentős inhibitáló hatású; rendszerint nagyobb hatást mutatnak, mint a referenciaaegyületként vizsgált A. és B. vegyületek. A következőkben ismertetésre kerülő II. táblázatban olyan százalékos inhibitálási értékeket adunk meg, amelyeket egy reprezentatív találmány szerinti vegyület (CM 57201, az 1. példa terméke) és a referenciavegyületként vizsgált C. vegyület (vagyis egy olyan vegyület, amely a kromon 5-helyzetében kapcsolódó 2-hidroxi-propoxi-oldalláncban metiltiocsoport helyett metoxicsoporttal van helyettesítve) orális beadása után mértünk. II. táblázat Vizsgált Perorális dózis A kontrolihoz vegyület (mg/kg) képest mért A% CM 57201 10-65,55°° C. vegyület 10 + 8,71x x nem szignifikáns °° szignifikáns P< 0,01 40 A táblázat adataiból látható, hogy a reprezentatív találmány szerinti vegyület a passzív kután anafilaxis gátlását váltja ki 10 mgjkg dózisban, mig a referenciavegyület ugyanebben a dózisban hatástalan. A következőkben ismertetésre kerülő III. táblá- 45 zatban olyan százalékos inhibitálási értékeket adunk meg, amelyeket egy reprezentatív találmány szerinti vegyület (CM 57202, a 6. példa terméke) és a referenciavegyületként vizsgált D. vegyület (vagyis a találmány szerinti vegyület olyan izomeije, amely a 50 kromongyűrű 7-helyzetében van helyettesítve) orális beadása után mértünk. A táblázat adataiból látható, hogy a reprezentatív találmány szerinti vegyület a passzív kután anafilaxis 55 jelentős gátlását váltja ki 10 mg/kg orális dózisban, míg a referenciavegyület csaknem hatástalan még tízszer nagyobb dózisban is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2- 60 karbonsav-származékok, valamint sóik és alkilésztereik orális és intravénás beadáskor ovalbuminnal és Bordetella pertussis-szel szemben érzékennyé tett patkányokon a passzív kután anafilaxis gátlásában kifejtett hatását a következő két referenciavegyületé- 65 vei hasonlítjuk össze; 3
