181679. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2- (di- és triszubsztituált fenil)-glicinek resolválására
3 181679 4 2-(4-hidroxi-fenil)-glícin, 2-(4-metoxifenil)-glicin, 2-(4-klórfenil)-glicin észterek Schiff-bázisai rezolválhatók. A leírás csak monoszubsztituált fenilglicinekre, illetve észtereire vonatkozik, és utalás sincs a di- és triszubsztituált származékok előállítására. Hasonló, egy lépésben, borkősavval történő rezolválás-racemizálás ismerhető meg a T/19371 számon közzétett Cl—1725 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésből is 2-fenilglicin-, illetve 2-(4-metoxiferil)-glicin-ortoészter intermedieren keresztül. Az I általános képletű vegyülejek közé tartozó diszubsztituált származékok, így a D-2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-glicin előállítására viszont csak olyan eljárás ismert (a D- és L-származékok szétválasztása N-(klóracetamido)-származékuk enzimatikus hidrolízisével, a 844 402 számú belga szabadalmi leírás szerint), melynek elméleti kitermelése is csak 50%. A nagyobb kitermelést eredményező eljárások esetünkben csak körülményesebben alkalmazhatók, mivel a szükséges Schiff-bázisok illetve ortoészterek előállítása a több alkoxi-szubsztituenst tartalmazó 2-fenilglicin-származékok kisebb reakcióképessége miatt nehezebb. Meglepő módon azt találtuk, hogy nincs szükség a fenti, csak körülményesen előállítható Schiff-bázisok, illetve ortoészterek előállítására a rezolválás elvégzéséhez, ha a II általános képletű racém 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicin-hidrokloridot savas katalizátor jelenlétében egy 1 -4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk. A kapott III általános képletű racém 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicin-észtert — ahol R egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy 1-4 szénatomos alkanolt és kívánt esetben 10-86 térfogatszázalék acetont vagy acetonitrilt tartalmazó közegben 40-80 °C hőmérsékleten ekvimoláris menynyiségű optikailag aktív borkősavval reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 0-5 °C-ra lehűtjük. A kivált, a rezolválásnál alkalmazott optikailag aktív borkősavból és a vele ellentétes forgatású III általános képletű 2-(di- és triszubsztituált fenü)-glicin-észterből álló hemitartarát-sót az anyalúgtól elkülönítjük, 85-100 °C-on vizes sósav-oldattal kezeljük, majd a reakcióelegyet 0-5 °C-ra lehűtjük, az R1, R2 és R3 helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztitüenst hordozó, optikailag aktív I általános képletű 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicin kivált hidroklorid-sóját elkülönítjük, és kívánt esetben savval kezelve R1, R2 és adott esetben R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicinné alakítjuk, vagy bázissal kezelve felszabadítjuk belőle a megfelelő 2-(di- és triszubsztituált fenü)-glicint. A találmány szerint eljárva a rezolválásra felhasznált optikailag aktív borkősavval azonos forgatású III általános képletű 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicin-észter származék racemizálódik, és így a rezolválási lépés végén a kiindulási racém vegyületben előfordulónál nagyobb mennyiségben nyerjük a kívánt optikai izomert. Az eljárásunk kiindulási anyagaként felhasznált racém II általános képletű 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicin-hidrokloridok előállítása megismerhető a T/22382 számon közzétett Cl—1870 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésből. Eljárhatunk első lépésben a racém II általános képletű 2-(di- és triszubsztituált fenil)-glicin-hidroklori dókat racém III általános képletű észterekké alakítjuk — azok savaddídós sóin keresztül -, melyek új vegyületek. A III általános képletű észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületeket valamely 1—4 szénatomos alkohollal sav jelenlétében reagáltatjuk, majd a keletkezett racém III általános képletű észter savaddíciós sójából alkoholos bázis adagolásával felszabadítjuk a III általános képletű vegyületet. 1-4 szénatomos alkoholként előnyösen metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk. Savként szervetlen savakat, koncentrált sósavat, hidrogénbromidot, vagy tionil-kloridot alkalmazhatunk előnyösen. Bázisként alkálifém-alkoholátot, vagy alkálifém-hidroxidot vagy szerves bázist, például piridint alkalmazhatunk. Legelőnyösebbnek az alkoholos kálium-hidroxidot találtuk. Amennyiben az alkoholos oldatban levő III általános képletű vegyület oldószerét apoláros oldószerre cseréljük a kiváló szervetlen só szűréssel eltávolítható. Apoláros oldószerként benzolhomológokat vagy halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk, előnyösen toluolt vagy diklór-etánt. Az apoláros oldószert a kiváló só kiszűrése után ugyancsak desztillációval, vagy vákuumdesztillációval távolítjuk el. A párlási maradékot elemi analízissel vékonyrétegkromatográfiásan és IR spektroszkópiával ellenőrizzük, amennyiben nem egységes, vákuumdesztillációval tisztítható. A III általános képletű vegyületet ezután borkősavval rezolváljuk, megfélelő polaritású oldószerben. A rezolválás-racemizálási reakciónál célszerű az észterezési reakciónál alkalmazottal azonos alkoholt használni, az oldhatóság ebben az esetben kedvezőbb, de használhatunk más alkoholt is mivel átészterezési jelenséget nem tapasztaltunk. Alkalmazhatunk olyan reakcióelegyet is, amelynek egyik komponense alkohol, míg a másik komponens, vagy komponensek a polaritás értékeket növelő oldószerek, mint például aceton, acetonitril. Kísérleti tapasztalataink szerint az oldószer polaritás értékének jelentős befolyása van a reakció sebességére, így például metanol-acetonitril elegyben a reakció gyorsabb, mint tiszta metanolban, azonban az összefüggés az oldószerelegy polaritása és a reakciósebesség között nem monoton növekvő. Természetes, vagyis L-borkősavat alkalmazva a III általános képletű vegyület D-izomeijének borkősav-sója képződik, míg szintetikus, azaz D-borkősav alkalmazása a ül általános képletű vegyület L-izomerjének borkősav-sóvá történő átalakulását eredményezi. A diasztereomer sót savasan hidrolizálva egy lépésben játszódik le a só bontása és az észter hidrolízise. Savként ásványi savak, hidrogénhalogénsavak, illetve ezek keveréke alkalmazható. Amennyiben a hidrolízist forró azeotróp sósavval végezzük, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
