181678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaergolinek és 2- aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására
181678 8 bromiddal, vagy hasonló vegyületekkel végzett reakcióval átalakítjuk a megfelelő klór-metil- vagy bróm-metil-csoporttá. Ezeket a halogénatomokat szintén könnyen lehasíthatjuk a vegyületről, és a fentiekben ismertetett bármelyik csoportot hozzákapcsolhatjuk a vegyülethez például azok nátriumsójával. Az összes előnyösen használható kiindulási vegyületben és az ezekből kapott termékekben jelenlevő 6-metil-csoportot lehasíthatjuk, és etil- vagy n-propil-csoporttal helyettesíthetjük (ezt a reakciót a 3 920 664 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 8. példája szerint végezzük). A fenti eljárás értelmében például a D-6-metiI-8/3-hidroximetil-9- ergolént cián-bromiddal reagáltatjuk, előnyösen nem reakcióképes oldószer jelenlétében, amikor a megfelelő 6-cián-származékot kapjuk meg. Nem reakcióképes szerves oldószerként ebben a reakcióban például klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot, metilén-dikloridot, széntetrakloridot vagy etilén-dikloridot; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; vagy poláris oldószereket, mint például dimetil-amidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, szobahőmérséklettől egészen a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken elvégezhető. A vegyületekről az N-ciano-csoportot redukcióval könnyen hasíthatjuk, a redukciót például ecetsavas cinkporral végezhetjük. Ily módon a hatos nitrogénatomon szekunder aminocsoport (N—H) alakul ki. Az N-ciano-csoport cinkpor-ecetsavas hasítását általában az oldószer forráspontjához közeleső hőmérsékleten, 100 °C és 120°C között végezzük. A cianocsoport hasítása történhet savas vagy bázikus hidrolízissel is. Használhatunk a cinkpor és az ecetsav helyett más redukálószereket is, például Raney-nikkelt és hidrogént. Az N-metil-csoportot a 9-ergolénről klórhangyasavval végzett reakció segítségével is lehasíthatjuk, például klórhangyasavas-metil-észterrel, klórhangyasavas-fenil-észterreir klórhangyasavas-benzil-észterrel, klórhangyasavas-triklór-etil-észterrel vagy hasonlókkal. Ily módon intermedier karbamáthoz jutunk, amely csoportot a megfelelő 6-nor-szekunder amin előállítására ezután lehasítjuk. A szekunder amin alkilezését etil- vagy n-propil-halogeniddel, toziláttal, vagy más vegyülettel nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, előnyösen egy poláris oldószerben, például dimetil-amidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben. nitrometánban, vagy más oldószerben végezzük 20 C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyhez savlekötésre előnyösen egy bázist adunk, például oldhatatlan szervetlen bázisokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-bikarbonátot, nátrium-hidroxidot vagy másokat, de használhatunk oldható bázisokat is, mint például tercier aminokat, különösen aromás tercier aminokat, például piridint. A hatos nitrogénatom demetilezése után kapott szekunder aminokat tercier amin bázis jelenlétében szobahőmérsékleten kivitelezett reakcióval acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal acilezhetjük, amikor a megfelelő amidot kapjuk meg. A hatos nitrogénatomon levő amidcsoportot (és a nyolcas szénatomon adott esetben jelenlevő észtercsoportot, például a dihidro-lizergsav-metilesztert) fém-hidrid redukálószerrel, mint például litium-alumínium-hidrid tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten redukálhatjuk, amikor a megfelelő D-6-etil-(vagy n-propil)-80-hidroxi-metil- ergolint kapjuk meg. Abban az esetben, ha a nyolcas szénatomon a redukálószerrel előnytelenül reagáló csoport van jelen, úgy ezt védőcsoporttal védjük. A fenti ergolin-vegyületeket elymoclavinból, vagy dihidro-lizergsavból állítjuk elő a A8 kettős kémiai kötés redukciójával, amikor D-6-metil-8/3-hidroxi-metil-ergolint kapunk. Az előzőekben megadott reakciósorrend szerint járunk el akkor is, ha más csoportokat kívánunk a vegyületre kapcsolni, például a hatos nitrogénatomon levő metilcsoport etilcsoporttá vagy n-propil-csoporttá való kicserélésekor, majd a nyolcas szénatomon levő hidroxi-metil-csoport kicserélésekor metoxi-metil-, metil-szulfonil-metil- vagy metil-merkapto-metil-csoporttá, a köztes mezilát-észteren át. A nyolcas szénatomon levő csoportok átalakítását az elymoclavinból kiindulva végezzük. Mivel a hidroxi-metil-csoport hidroxilcsoportja alliles hidroxilcsoport, a klór-atommal való kicserélés előnyös eljárás, mivel az alliles klóratom maga könnyen kicserélhető, metoxi-, metil- szulfonil- vagy metil-merkapto-csoporttá, amikor azokat az I általános képletű vegyületeket kapjuk meg, amelyekben A8 kettős kémiai kötés szerepel, és amelyekben R1 egy CH2X általános képletű csoport, ahol X metil-tio-, metoxivagy metil-szulfonil-csoport. A találmány előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy az elymoclavin vagy a 2-aza-elymoclavin alliles hidroxilcsoportjának klórozószereként trifenil-foszfin és széntetraklorid elegyét használjuk. Használhatunk más klórozószereket is, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, dietil-éteres hidrogén-kloridot, foszfor-trihalogenidet vagy foszforoxi-trikloridot. Ezeket a reagenseket használva a reakciókörülményeket óvatosan kell megválasztani, mivel előnytelen melléktermékek keletkezhetnek. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A D-6-n-propil-80-metoxi-metil-2-aza ergolin előállítása 50 ml metanol és 50 ml víz elegyében 1,9 g D-6-n-propil-80-metoxi-metil-ergolin- metánszulfonát-sót oldunk. Ezt az oldatot 2,14 g, 200 ml vízben oldott nátrium-peijodáthoz adjuk. 2,25 g órán át keverjük a reakcióelegyet, majd vizes nátrium-bikarbonát oldattal hígítjuk, amiután a kapott lúgos oldatot kloroformmal alaposan extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, és az egyesített oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk .a kloroformot, amiután desztillációs maradékként a fenti reakció során keletkezett N-(l,2,3,4,4a,5,6, lOba-oktahidro-20-(metoxi-metil)-6-oxo-4-n-propils 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
