181678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaergolinek és 2- aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására
9 181678 10-benzo[f]kinolin-7-il)-formamidot kapunk. A terméket 35 g florisilból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségű (1—2%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatogram szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot. Az így kapott köztes terméket maleátsójává alakítjuk oly módon, hogy a szabad bázist éterben oldjuk, és az éteres oldathoz maleinsavat adagolunk. A terméket metanol és éter elegyéből kikristályosítva 1,10 g N-(l,2,3,4,4a,5,6,lOba-oktahidro-20- (metoxi-metil)-6-oxo-4-n-propil-benzo[f]kinolin-7-il)- formamid-maleátot kapunk, amely 172-173 °C hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 51%. Elemanalízis: számított: C =61,87; H =6,77; N = 6,27; mért: C =61,62; H =6,91; N = 6,21%. 100 ml metanolban 0,84 g fenti maleátsót oldunk, az oldathoz 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A hidrolízises reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az alkálikus oldatot többször extraháljuk kloroformmal, majd egyesítjük a kloroformos extraktumokat. Telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk a kloroformos oldatot, majd vízmentesítjük. Desztillálva az oldatot, desztillációs maradékként 0,62 g 2/3-(metoxi-metil)-4-n-propil-6-oxo-7-amino- 1,2,3,4,4a,5,6,10ba-oktahidro-benzo[f]kinolint kapunk. A terméket metanolból kikristályosítjuk, amiután 81-88 °C hőmérsékleten olvadó anyagot kapunk. Kitermelés 82%. 0,62 g ( mól) kristályos fenti módon nyert amino-keton-származékot 10 ml víz és 10 ml 12 n vizes hidrogén-klorid elegyében oldunk. 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet. Cseppenként 0,15 g, 5 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. Ezután ezt a diazoltált oldatot cseppenként, a reakcióelegy hőmérsékletét változatlanul 0°C és 5 °C között tartva, 50 ml 7%-os kéndioxiddal telített vizes kénsav oldathoz adjuk. A reakció során kéndioxid gázt buborékoltatunk át a reakcióé legyen. 16,5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. Kloroform és izopropanol elegyével többször extraháljuk a lúgos oldatot. A szerves oldószeres extraktumokat a vizes fázistól elkülönítjük, majd egyesítjük. Telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk a szerves oldószeres oldatot, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítva desztillációs maradékként D - 6-n-propil-8d-metoxi-metil-2-aza-ergolint kapunk. Ezt kloroformban oldjuk, az oldatot 30 g florisilból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségű (2-3%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt 2-aza-ergolinszármazékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, amikor 560 mg D-6-n-propil-8ß-metoxi-metil-2-aza-ergolint kapunk, amely 256—258 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. A termék mezilát-sója éter és metanol elegyéből átkristályosítva 257—259 °C hőmérsékleten olvad, szintén bomlás közben. Kitermelés 0,69 g (94%). Elemanalízis: számított: C =57,70%; H =7,39%; N = 10,62%; S =8,11%; mért: C = 57,61%; H = 7,23%; N = 10,46%; S = 8,09%. 2 példa A 2-aza-elymoclavin (más néven a D-6-metil-8|3- hidroxi-metil-2-aza-8-ergolén) előállítása Az 1. példában megadottak szerint eljárva 200 ml vízben 2,6 g nátrium-perjodátot oldunk, az oldathoz 2,1 g elymoclavin-metán-szulfonátot és 50 ml vizet adunk. A terméket elkülönítjük, és az 1. példában megadottak szerint tisztítjuk. Utolsó lépésként az izolált nyersterméket florisil oszlopon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségű (2-5%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A 3,4,4a,- 5,6,10ba-hexahidro-2-hidroxi-metil-4-metil- 6-oxo-7- -formamido-benzo[f]kinolint tartalmazó kromatográfiás frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékot kikristályosítva 1^1 g 3,4,4a,5,6,10ba-hexahidro-2-hidroxi-metil-4- -metil-6-oxo-7- formamido-benzo[f]kinolint kapunk. Kitermelés 51%. A terméket kevés metanolt tartalmazó éterből kikristályosítjuk, amikor 142—144 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó anyagot kapunk. Elemanalízis: számított: C = 67,12%; H = 6,34%; N = 9,78%; mért: C =66,91%; H = 6,27%; N = 9,64%. Ugyancsak az 1. példában megadottak szerint eljárva 50 ml metanolban 1 g fenti foimamido-terméket oldunk, az oldathoz 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A hidrolízis során keletkező 7-amino-származékot az 1. példában megadottak szerint elkülönítjük, amikor 0,70 g terméket kapunk. Ezt az amino-vegyületet (a 3,4,4a,5,6,1 Obahexahidro-2-hidroxi-metil-6-oxo-7-amino-4-metil-benzo[f]-kinolint) 20 ml 6 n vizes hidrogén-klorid oldatban oldjuk. Jeges-vizes fürdőben lehűtjük a savas oldatot. Cseppenként 190 mg, 5 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. A keletkező 7-diazónium-kloridszármazékot tartalmazó reakcióelegyet lassú ütemben és 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 50 irt, kéndioxiddal telített 7n kénsavhoz adjuk. A reakció alatt kéndioxidot buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd a reakció lezajlása után még 15 percen át folytatjuk a gáz bevezetését. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd 14 n vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A reakció során keletkező 2-aza-elymoclavint többszörös kloroform-izopropanol eleggyel végzett 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
