181678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaergolinek és 2- aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására
181678 6 5(3,1 Oa-izomert. A nyolcas szénatomon elhelyezkedő szubsztituens az ötös hidrogénatomhoz képest mindig (f-cisz-helyzetű, és ugyanakkor transz-helyzetet foglal el a tizes hidrogénatomhoz (ha jelen van) képest. A vegyületek sztereokémiáját meghatározhatjuk, mivel - ahogy az a későbbiekben kiderül - az I általános képletű vegyületeket az ergolinekből vagy az ergolénekből szintetizáljuk, amelyek viszont vagy a lizergsav (egy 5(3,8(3-karboxi-9-ergolén), a dihidro-lizergsav (egy transz-5/3,10a, 8(3-karboxi-ergolin), vagy az elymoclavin (ez egy 8-hidroxi-metil-transz-5(3,10a-8-ergolén) származékai. Ezen kiindulási anyagok konfigurációja a leírás során használt eljárások során nem változik, a konfigurációt a „D” betűvel jelöljük. A „D” betű azt jelzi tehát, hogy az ötös hidrogénatom (3- és a tizes hidrogénatom (ha jelen van) a-helyzetű. Az I általános képletű vegyületek szisztematikus elnevezése bonyolultabb. így például a D-6-metil-8(3- (metil-tio)-metil-2-aza ergolint (az I általános képletű vegyület, ahol R metilcsoport, R1 metil-tio-metil-csoport és a nyolcas és kilences szénatomok között telített kötés van) szisztematikusan (6aR,9(3-transz)-4,6,6a,7,8,9,10,10a- oktahidro-7-metil-9-[(metiltio)-metil]- indazolo[4,3-f,g]kinolinnak nevezzük. A II képletben megadjuk az indazolo[4,3-f,g]kinolin-gyűrűrendszer számozását. Az I általános képletű vegyületek előállításakor az alaplépés az ergolin vagy a 8(vagy a 9)-ergoIén indolgyűrűjének átalakítása 2-aza-ergolinné vagy 2-aza-8(vagy 9)-ergolénné, amely utóbbi két vegyület pirazolgyűrűt tartalmaz. Ezt a reakciósorozatot az A reakcióvázlaton mutatjuk be. Az A reakcióvázlatban R az előzőekben megadott jelentésű, és R2 azokat az R1 csoportokat jelenti, amelyek sem oxidálásra, sem a biszulfit-redukcióra nem érzékenyek. Ilyen R2 csoport egy -CH2 X általános képletű csoport, ahol X metoxi-csoport, hidroxil- vagy egy -0S02-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport. Az A reakcióvázlatban a HA betűcsoport erős ásványi savat jelent. Az A reakcióvázlat szerint egy III általános képletű ergolint, 8-ergolént vagy 9-ergolént egy persavval, például nátrium-perjodáttal, nátrium-perkloráttal, nátrium-perbromáttal vagy hasonlókkal egy 6-keto-benzo(f] okta vagy hexahidrokinolin-7-il-fonnamiddá (IV általános képletű vegyület) oxidálunk. A IV általános képletű formami dot ezután savban vagy bázisban hidrolizáljuk, ami után megkapjuk az V általános képletű szabad amint. Eljárhatunk oly módon is, hogy a III általános képletű kündulási ergolint vagy ergolént az V általános képletű 7-amino-6-keto-benzo[f] okta- vagy hexahídro-kinolin közvetlen előállítására ozonizáljuk. Ez utóbbi reakciót Belalatti és munkatársai írják le (Tetrahedron, 33, 1821, 1977), szubsztrátként dihidro-lizergsav-metilésztert használunk. Az V általános képletű 6-keto-7-amint ezután diazotáljuk, amiután megkapjuk a köztes VI általános képletű 6-keto-7-diazónium-sót. A diazotálást ismert módszerekkel végezzük, például úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez nátrium-nitritet és egy erős ásványi savat, például hidrogén-kloridot adunk. Hasonló sikerrel használhatjuk a fenti reakcióban a tercier-butil- és tercier-5-amin-nitriteket is. A VI általános képletű diazóniumsót ezután izolálás nélkül redukáljuk, amikor kialakul a pirazolgyűrű és eliminálódik a 6-keto-csoport. Redukálószerként például kéndioxidot, biszulfitot vagy szulfátot használhatunk. A reakció után megkapjuk a 2-aza-ergolint vagy a 2-aza-8(vagy 9) ergolént, amelyekben a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek. A VII általános képletű aza-vegyületet ezután a fenti eljárással elő nem állítható I általános képletű vegyületek előállítására továbbalakíthatjuk. Részletesebben, a 8/3-(metil tio-metil)-származékokban a persavas vagy az ózonos reakció miatt a metil-tio-metil-csoport nem lehet jelen, ezért ezt a gyűrűfelnyitási és a gyűrűzárási fentiekben ismertetett reakciók után kell kialakítani. A metil-tio-metil-csoportot természetesen kapcsolhatjuk oly módon is a gyűrűrendszerhez, hogy olyan R2 csoportot kapcsolunk a vegyületre, amely az oxidációs reakció során nem hasad le. Ilyen csoport például a mezil-oxi-metil-csoport. Az A reakcióvázlatban használt III általános képletű kiindulási vegyületek vagy a lizergsav (R metilcsoport, R2 etoxi-karbonil-csoport és a vegyületben A9 kettős kémiai kötés van), vagy a dihidro-lizergsav (R metilcsoport, R2 metoxi-karbonil-csoport és a pontozott vegyértékvonal telített), vagy az elymoclavin (R metilcsoport, R2 hidroxi-metil-csoport és a A8 kettős kémiai kötés) származékai. Ezekkel a kiindulási vegyietekkel olyan reakciókat is végezhetünk, amelyek során más csoportok alakulnak ki, mint amelyeket az R2 ismertetésekor megadtunk. Ezen felül a hatos nitrogénatomon levő metilcsoportot etilcsoporttal vagy n-propil-csoporttal cserélhetjük fel ismert módszereket használva. A következőkben ismertetjük a nyolcas szénatomon és a hatos nitrogénatomon levő csoportok átalakítását, amit az A reakcióegyenletben ismertetett oxidativ gyűrűfelnyitás és reduktív gyűrűzárás előtt végzünk el, kivéve a metil-tio-metil-csoport kialakítását, amit a 2-aza-csoport kialakulása után kell a vegyülethez kapcsolni. Abban az esetben, ha a lizergsav vagy a dihidro-lizergsav rövidszénláncú alkil-észtereit használjuk kiindulási vegyületként, úgy a nyolcas szénatomon levő észtercsoportot egy fém-hidrid redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofurános reakcióelegyben szobahőmérsékleten redukáljuk, amikor a (3-hidroxi-metil-csoport alakul ki. Használhatunk más fém-hidrid redukálószereket is, például lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, vagy nátrium-bórhidridet amil-kloriddal együtt. Oldószerként használhatunk dietil-étert is. Ezután a 8/3-hidroxi-metil-csoportot mezil-kloriddal, tozil-kloriddal vagy benzol-szulfonil-kloriddal észterezhetjük, amiután a (3-mezil-oxi-metil-, tozil-oxi-metil- vagy benzol-szulfonil oxi-metil-származékot kapunk. Ezek a szulfonát-észterek könnyen Hasadó csoportot tartalmaznak, amelyeket a metil-merkaptán nátriumsójával, nátrium-metiláttal, vagy a metán-szulfonsav nátriumsójával reagáltatva könnyen kicserélhetünk, és amikor a reakció után a megfelelő metil-tio-metil-, metoxi-metil- vagy metil-szulfonil-metil-származékokat kapjuk meg. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 8(3-hidroxi-metil-ergolín vagy 8(3-hidroxi-metil- 9-ergolén hidroxilcsoportját tionil-kloriddal, foszfor-tri-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
