181678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaergolinek és 2- aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására
3 181678 Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3225, 1974; Conodi és munkatársai, J. Pharm. Pharmac., 25, 409, 1973; Johnson és munkatársai, Experentia 29, 763, 1973; Stone, Brain Research, 72, 1977, 1974; Lieberman és munkatársai, J. A. M. A., 238, 2380, 1977; Cassady és munkatársai, J. Med. Chem., 17, 300, 1974; Sweeney és munkatársai, Con. Res., 35, 106, 1975; Fehr és munkatársai, Helv. Chem. Acta, 53, 2197, 1970; Bernardi és munkatársai, Il Farmaco-Ed. Sei., 30, 789, 1975 és Cassady és Floss, lioydia, 4Ô, 90, 1977. A közelmúltban kiadott ergolinekkel vagy lizergsav-származékokkal foglalkozó szabadalmi leírások a következők: 3 923 812 számú, 3 920 664 számú, 3 901 894 számú, 3 944 582 számú, 3 934 772 számú, 3 954 988 számú, 3 957 785 számú, 3 959 288 számú, 3 966 739 számú, 3 968 111 számú, 4 001 242 számú, 4 122 177 számú, 4 075 213 számú, 4 075 212 számú, 3 985 252 számú, 3 904 757 számú, 4 096 265 számú, 3 752 888 számú, 3 752 814 számú, 4 110 339 számú és a 4 054 660 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Az irodalomban 2-aza-ergolineket és 2-aza-8 (vagy 9)-ergoléneket nem közölnek. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 2-aza-ergolinek és a 2-aza-8(vagy 9)-ergolének vagy ezek savaddíciós sóinak előállítására, ahol az általános képletben R metil-, etil- vagy n-propil-csoport; Rl egy -CH2X általános képletű csoport, ahol X metil-tio-, metoxi-, hidroxil-, vagy egy —0S02- -(1-2 szénatomos)-alkil-csoport. Az általános képletben a pontozott vegyértékvonal az adott esetben jelenlevő kémiai kettős kötés helyét jelöli. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint az I általános képletű vegyültek előállítására úgy járunk el, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol R és a pontozott vegyértékvonal az előzőekben megadott jelentésű és R2 egy —CH2X általános képletű csoport, ahol X metoxi-, hidroxil- vagy egy -0S02-(l-3 szénát omos)-alkilcsoport, nitrittel reagáltatunk egy erős ásványi sav jelenlétében, majd kéndioxiddal reagáltatjuk a terméket, és kívánt esetben azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R1 egy —CH2X általános képletű csoport, ahol X metil-tio-csoport, az R1 -en -CH20S02-(l-3 szénatomosj-alkil csoportot viselő I általános képletű vegyületeket metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R1 egy —CH2X általános képletű csoport, ahol X egy -OS02—(1-3 szénatomosj-alkilcsoport, köztes vegyületként használjuk azoknak a farmakológiailag aktív vegyületeknek az előállítására, amelyekben R1 egy -CH2X általános képletű csoport, ahol X metil-tio-csoport. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag aktív gyógyszereinek savaddíciós sóit kizárólag nem toxikus savakkal állítjuk elő. Ilyen savak azok, amelyek anionjai nem befolyásolják a gyógyszer toxicitását. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit például a következő nem toxikus szervetlen savakból állítjuk elő: hidrogén-klorid, salétromossav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, foszforsav. Előállíthatunk nem toxikus szerves savakból is sókat, ebben az esetben például alifás mono- vagy dikarbonsavakat, fenilszubsztituált alkánsavakat, hidroxi-alkánsavakat vagy alkán-disavakat, aromás savakat, alifás vagy aromás szulfonsavakat használunk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók például a következők lehetnek: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, mono-hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, meta-foszfát, pirQ-foszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propionát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát,, klór-benzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, /3-hidroxi-butirát, glikolát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfónát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonlók. Az I általános képlet ismertetésekor megadott „(1-2 szénatomos)-alkil-csoport” például metilvagy etilcsoportot jelent, a „(1—3 szénatomos )-alldl-csoport” pedig a fentieken kívül jelentheti az n-propil- és az izo-propil-csoportot. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol a gyűrűben levő kettős kémiai kötés telítve van, 2-aza-ergolineknek nevezzük. Abban az esetben, ha a A8 vagy a A9 kettős kémiai kötés jelen van, úgy a gyűrű telítetlen, és ezeket a vegyületeket 2-aza-8- -ergoléneknek vagy 2-aza-9-ergoléneknek nevezzük, sorrendben. Megjegyzendő, hogy az ötös, nyolcas és tizes szénatomon levő három sztereokémiái központ adott felépítésű, azaz az ötös hidrogénatom ß-helyzetű, a tizes hidrogénatom, ha jelen van a-helyzetű, míg a nyolcas R1 szubsztituens szintén (3-helyzetű, abban az esetben, ha jelen van a 9,10-kettős kémiai kötés. A 8-ergolénekben csak egy szubsztituens van, mégpedig a nyolcas szénatomon, és ez plenáris helyzetű, azaz a hetes, nyolcas, kilences és tizes szénatomok síkjában helyezkedik el. Az I általános képleten bemutatott vegyületek a két lehetséges transz-fuzionált sztereoizomer közül az egyiket képviselik, az 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
