181672. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav és sói új intermedieren keresztül történő előállítására
3 181672 4 történő melegítéssel. A m-fenoxi-benzil- halogenidet tömény hidrogénhalogenid savval állíthatjuk elő, az előnyösen felhasználható kloridot pedig különösen előnyösen tionilkloriddal tercier-amin katalizátor jelenlétében állíthatjuk elő. A m-fenoxi-benzil-cianidból a következő lépésben előnyösen 1—4 szénatomszámú dialkilkarbonáttal, szerves oldószerben előnyösen nátriumalkoxid katalizátor jelenlétében új 3-a-ciano-a-(fenoxi-fenil)-ecetsav-alkilésztert, előnyösen metil- vagy etil-észtert állítunk elő, melyből metilezéssel, előnyösen metiljodiddal vagy di-metilszulfáttal, víz és alkohol elegyében, a III képletű karbonsav alkil-, előnyösen metil- vagy etil észter-származékát állíthatjuk elő. Ez utóbbi vegyületből víz jelenlétében bázissal vagy savval történő melegítéssel közvetlenül is előállithatjuk a 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsavat (2. reakcióséma), amely eljárás szintén előnyös az eddig ismert eljárásokhoz képest, mert olcsó nyersanyagból kiindulva, ipari méretekben is könnyen alkalmazható. A találmányunk szerinti eljárással előállított új II képletű vegyületen keresztül - miután igen tiszta végterméket állíthatunk elő - különösen előnyös az I képletű vegyidet előállítása. Az I képletű 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav előállítására első lépésben az új II képletű v:gyületeket a találmányunk szerinti eljárás ai ) változata szerint, tehát az új, III képletű karbonsav alkilészter-származékából állíthatjuk elő. Ekkor a 2-ciano-(3-fenoxi-fenil)-propionsav alkilésztert oldatban ammóniával reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk szerves oldószereket, előnyösen alkoholokat, különösen metanolt, vagy etanolt. Az eljárás igen egyszerűen valósítható meg a 2- -ciano-(3-fenoxi-fenil)-propionsav alkilészter oldásával az ammóniát tartalmazó oldószerben, majd a reakciót végezhetjük melegítéssel, vagy melegítés nélkül. Oldószerként legelőnyösebben metanolt használhatunk, ás az anyagok reagáltatását 0-150 °C, előnyösen 20—100°C-on végezzük. Gyakorlatilag elméleti kitermeléssel kapjuk az új II képletű vegyületet. A II képletű vegyület előállítható a III képletű karbonsav egyéb funkciós származékából, így például halogenidjéből, vegye sanhidridjéből vagy egyéb észterekből is, önmagában ismert módon. A termék kívánt esetben igen egyszerűen elkülöníthető, mert hűtésre színtelen kristályként kiválik az oldatból. Eljárásunk előnye, hogy tiszta II képletű vegyületet nyerhetünk akkor is, ha erősen szennyezett kiindulási anyagokat reagáltatunk. Ugyanis a II képletű vegyület igen könnyen tisztítható, például vizes alkoholos oldatból történő átkristályosítással. Ezután, a kívánt esetben kinyert és tisztított, vagy oldatban levő II képletű vegyületet előnyösen vizes oldatban sav vagy bázis jelenlétében hidrolizáljuk. Használhatunk ásványi savakat, például kénsav vagy sósav, szervetlen bázisokat, például alkáli-, alkáli-földfém-hidroxidokat, vagy szerves^ savakat vagy szerves bázisokat. A reakciót célszerűen melegítéssel gyorsítjuk. A terméket közel elméleti kitermeléssel kapjuk meg. Legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a II képletű vegyület hidrolízisét és részleges dekarboxilezését vizes-alkoholos oldatban melegítéssel valósítjuk meg alkáli-hidroxid jelenlétében. Ezután a fölös alkohol ledesztillálása után savanyítással kaphatjuk meg a 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsavat. Eljárásunk a2 ) változata szerint a II képletű vegyületet az eljárásunk a,) változatának leírásakor megadott módon alakítjuk az I képletű 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsavvá. A szabad savból sóját képezhetjük, vagy sójából a szabad savat felszabadíthatjuk. Eljárásunk a! ) és a2 ) változata szerint előállított 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav igen tiszta, így akár szabad sav formájában, akár sói formájában gyógyászati célra közvetlenül felhasználható. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 189 g m-fenoxi-benzaldehid és 1 liter 1 mólos izopropil-alkoholos alumínium-izopropoxid oldat elegyét keverés közben kolonnán keresztül addig desztilláljuk, míg az átmenő párlatban 2,4-dinitro-fenil-hidrazin segítségével aceton kimutatható. Ez kb. 2—3 órát vesz igénybe. A desztilláció sebességét úgy szabályozzuk, hogy az idő alatt kb. 200 ml párlat gyűljön össze. Ezután az izopropil-alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 500 g jeget és 550 ml 20%-os vizes sósavat adunk. Az elkülönülő olajat 2x1 liter benzollal kirázzuk, a benzolos oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk. A benzol ledesztillálása után 195 g (97,4%) m-fenoxi-benzilalkoholt nyerünk, melynek tisztasága nagyobb 95%-nál (gázkromatográfiásán meghatározva). 2. példa 200 g m-fenoxi-benzilalkohol 1 liter száraz kloroformban levő oldatához 2 ml piridint adunk és keverés és jeges-vizes hűtés közben belecsepegtetjük 142,8 g tionil-klorid 150 ml kloroformmal készített oldatát. A becsepegtetés után a hűtést megszüntetjük és az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük az élénk gázfejlődés lecsökkenéséig. Ezután keverés közben addig forraljuk míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután az oldatot 2 liter hideg vízbe öntjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist 400 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos oldatokat egyszer vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer leszűrése és a kloroform ledesztillálása után 210 g (96%) m-fenoxi-benzilkloridot nyerünk, mely 0,3í^mm nyomáson 128-130 °C között desztillál. Előpárlat és maradék gyakorlatilag nincs. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
