181663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
9 181663 10 oldatát. Az elegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot híg sósavval összekeverjük, és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon nyers N-(2-tienil)-2-acetamido-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk, ezt további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 3. példa 11.4 g o-merkapto-fenilmalonsav-N-(2-tienil)-amidot 2 órán át melegítünk 100 °C hőmérsékleten 50 ml dimetilformamid és 1 ml tömény sósav elegyében. Ezután lehűlni hagyjuk, 100 ml vízzel összekeverjük, leszűrjük és 100 ml dietiléterben felvesszük. A szerves fázisokból n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel való mosás, nátriumszulfáttal való szárítás, bepárlás, kromatografálás és éterből való átkristályosítás után N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [bjtiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C (bomlás). A kündulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő. 9.4 g o-merkaptofenilecetsav 56 ml n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatán 8 órán át, keverés közben, erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer, 50—50 ml toluollal keverjük össze, és közben minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezután a maradékot 90 percen át nagy vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 180 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk, és keverés közben, 3 perc alatt összekeverjük 7 g dime tilszulfáttal. A reakcióelegyet egy órán át ke,verjük 110 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g ) 200 ml dimetilformamidban feloldjuk, és hozzácsöpögtetjük 4,8 g, 50%-os nátriumhidrid 200 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet enyhe melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten lassan hozzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jéggel és híg sósavval keverjük össze. Az ekkor kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon o,o’-bisz-[a-metoxikarbonü-N-(2-tienil>karbamilmetil]-difenUdiszulfidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakcióhoz. 20,0 g nyers o,o’-bisz-[a-metoxikarbonil-N-(2-tienil)-karbamilmetil]-difenildiszulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk, és keverés közben részletekben összekeverjük 7 g nátriumbórhidriddel. Az elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, vízzel összekeverjük, sósavval éppen a kongósavas reakcióig megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Bepárlással nyers o-merkapto-fenilmalonsav-N-(2-tienil)-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dklizálhatunk. 4. példa 0,1 g N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi módon. összetétel (1000 tablettához): N-(2-Tienil)-2oxo-2,3-dihidro-3--benzo[b]tiofénkarboxamid 100,00 g laktóz 50,00 g búzakeményítő 73,00 g kolloidális kovasav 13,00 g magnéziumsztearát 2,00 g talkum 12,00 g víz q.s. Az N-(2-tienil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloidális kovasavval, és a keveréket szitán átnyomjuk. A búzakeményítő egy további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük, és a fenti porkeveréket addig gyúrjuk ezzel a csirizzel, amíg gyengén plasztikus masszát nem kapunk. Ezt a plasztikus masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át, megszárítjuk és a száraz szemcséket szitán újra átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a búzakeményítő maradékát, a talkumot és a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket 0,25 g súlyú tablettákká sajtoljuk. 5. példa 2,32 g 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid-szuszpenzió és 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben hozzácsöpögtetünk 7,3 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofént 50 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd összekeverjük 5 ml piridinnel, ezután cseppenként hozzáadunk 7,8 g N-(2-tienil)-karbamil-kloridot 20 ml tetrahidrofuránban, az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten és két órán át 60 °C-on tovább keverjük, majd 750 ml jeges vízre öntjük, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, leszívatjuk és aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk; olvadáspont: 142—144 °C (bomlás). 6. példa 6,5 g 50%os ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenzió és 100 ml hexametil-foszforsav triamid szuszpenzióját hűtés közben, 10 °C hőmérsékleten cseppenként összekeverjük 20,2 g 2,3 -dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén oldatával. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 38,2 g N-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametü-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten és 22 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
